保留射血分数的心力衰竭的临床现象群详细的表型、预后和对螺内酯的反应
杂志：JACCHeartFail
时间：.03.08
影响因子：8.75
摘要
目的:本研究旨在评估临床现象组在综合生物标志物谱、心脏和动脉结构/功能以及对螺内酯治疗的反应方面是否存在差异。
方法：在醛固酮拮抗剂治疗HFpEF实验(TOPCAT)的参与者中，我们进行了潜在类别分析，以基于标准临床特征和评估从冷冻血浆中测量的多个生物标记物的差异来识别HFpEF现象组；用超声心动图和动脉张力计测量心脏和动脉结构/功能，和对螺内酯的反应。
结果：共鉴定出三个HFpEF现象群。现象组1(n=)显示年龄更小，吸烟率更高，功能分类保留，左心室(LV)肥大和动脉僵硬的证据最少。现象组2(n=)年龄较大，伴有营养不良的向心性LV重塑、心房颤动、左心房扩大、大动脉硬化以及先天免疫和血管钙化。现象组3(n)显示了更多的器官功能障碍、肥胖、糖尿病、慢性肾病、向心性LV肥大、肿瘤坏死因子-α介导的炎症、肝纤维化和组织重塑。与现象组1相比，现象组3显示出心血管死亡、心力衰竭住院或心脏停搏的主要终点的最高风险；现象组2和3显示出相似的全因死亡率。螺内酯随机治疗与第3组主要终点风险的更显著降低相关。
结论:我们发现了循环生物标志物、心脏/动脉特征、预后和螺内酯对临床HFpEF现象组的反应的重要差异。这些发现表明，临床上可识别的HFpEF现象组的不同潜在机制可能受益于不同的靶向干预。
技术路线图：
一、介绍：
射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)影响大约一半的心力衰竭患者，导致显著的发病率、死亡率和生活质量受损。虽然已知几种药物治疗可以改善HFpEF患者的预后，但没有明确证明药物治疗可以减少HFpEF的不良事件。HFpEF可能代表一组不同的疾病过程。这种异质性可能导致难以确定HFpEF的有效治疗方法。HFpEF的广泛临床风险因素已被确定，包括年龄、女性、高血压史、糖尿病、肥胖、房颤和冠状动脉疾病等。HFpEF患者也有高度可变的潜在心脏结构和功能异常。关于HFpEF现象组之间潜在的生物学过程或治疗反应的差异，几乎没有数据。识别每个现象组内的生物标记谱可能提示可用于治疗目的的现象组特异性代谢综合征。此外，最近的数据表明，目前可以将HFrEF患者分为对螺内酯有不同反应的现象组。但HFpEF临床现象组之间是否存在螺内酯的不同反应尚不清楚。
在这项研究中，我们的目的是使用TOPCAT(醛固酮拮抗剂治疗保留心功能的心力衰竭试验)的数据和冷冻血浆样本，通过重新测量多个生物标志物来检测临床现象组之间的血浆蛋白谱；检测各现象组之间对螺内酯治疗的结果和反应的差异；并且使用超声心动图和动脉张力测定法数据进一步表征现象组的相关心脏和血管特征。
二、方法：
（数据均来自TOPCAT，TOPCAT的主要终点是心血管死亡、心力衰竭住院或心脏骤停的综合结果）
1.入选人群：
螺内酯治疗50岁以上有症状的HFpEF和左心室射血分数为45%(8)的名患者。
2.分组：
①现象组1(n=)：年龄小，吸烟率高，左心室(LV)肥大和动脉僵硬的少。
②现象组2(n=)：年龄大，伴有营养不良的向心性LV重塑、心房颤动、左心房扩大、大动脉硬化以和血管钙化。
③现象组3(n=)：更多的功能障碍、肥胖、糖尿病、慢性肾病、向心LV肥大和TNF-α介导的炎症、肝纤维化和组织重塑。
3.研究指标：测量关键疾病途径/机制的蛋白质分析物
（分析物的选择是为了代表与心血管疾病和下游效应相关的多种生理过程）
①NT-ProBNP
②纤维化相关指标：MMP-9、TIMP1、FGF23、FGF21、ST2、Syndecand4、YKL40、OPG
③炎症相关指标VEGFA、TNF、IL-8、ICMA1
三、结果：
1.基线特征：
现象组1由年龄小的个体组成(平均年龄61)，功能分类相对保留，吸烟率最高(24%)，肾功能相对保留，糖尿病患病率低(9%)；现象组2的特点是年龄较大(平均年龄77)，女性比例最高(56%)，房颤患病率高(49%)，肾功能较差，但糖尿病和肥胖症的患病率较低；现象组3表现出中等年龄(平均年龄66)，肥胖(98%)、糖尿病(88%)和功能类别明显受损的患病率非常高；它还显示出慢性肾病(57%)、抑郁症(36%)和黑人参与者比例较高(21%)的高患病率。
2.不同组临床表型的循环生物标记物：
现象组1显示出最低的NT-proBNP水平和最高的的金属蛋白酶(MMP)-9(降解和重塑细胞外基质动态平衡)。
现象组2显示出最高水平的骨保护素（与大动脉僵硬度增加相关的组织钙化的调节剂）、组织MMP抑制剂(TIMP)-4(细胞外更新的标志)和与炎性生物标志物(白细胞介素-8、可溶性细胞间粘附分子-1)。
现象组3显示肿瘤坏死因子(TNF)介导的炎症(TNFalpha，可溶性TNF受体1型和2型)、中间代谢(脂肪酸结合蛋白4、成纤维细胞生长因子[FGF]-21和GDF-15)、YKL40(肝纤维化)、血浆肾素、肾损伤(胱抑素C和肾损伤分子-1)、矿物质代谢/钙化(FGF-23和骨保护素)、血管生成(血管生成素和血管内皮生长因子A)和组织重塑(sST2)的生物标志物水平最高。
3.不同组临床表型的超声心动图和大动脉僵硬度：
参与超声心动图辅助研究的名受试者临床表型的超声心动图结果。
现象组1表现为左心室腔最大，绝对和相对壁厚、左心房容积、二尖瓣间隔和横向E/E’比值(间隔和横向)最低。该组还表现出动脉阻力负荷(全身血管阻力)、大动脉僵硬度(颈动脉-股动脉脉搏波速度)的最低值。
现象组2显示了一种独特的模式，其特征是向心性左心室小，左心室质量在各组中最低，左心房最大，大动脉最硬(颈动脉-股动脉脉搏波速度最高)。
现象组3显示出明显的向心性左室肥厚模式，左室壁厚度、左室质量的最高值。
4.不同组临床表型与预后的关系:
与现象组1(较年轻，症状较轻，左心室几何形状正常)相比，现象组2(年龄较大，动脉僵硬，心室小)的参与者出现合并主要终点的风险和心力衰竭单独住院显著较高；现象组3(老年肥胖伴糖尿病)，显示合并主要终点的风险和心力衰竭单独住院显著最高；现象组2和现象组3均显示出合并全因死亡率或心力衰竭住院的风险和全因死亡率同样增加。现象组3与主要终点风险的增加、全因死亡率或心力衰竭住院以及心力衰竭单独住院显著相关。
螺内酯随机治疗与现象组3的主要终点和心力衰竭住院风险的更显著降低相关。说明螺内酯对肥胖、糖尿病、症状重对的HFpEF治疗效果较好。
四、讨论：
在对TOPCAT的这项分析中，我们根据标准临床特征使用生命周期评价确定了3个HFpEF现象组，并对这些表型组之间的循环生物标志物谱、心脏和血管表型、结果和螺内酯治疗的反应进行了表征。我们证明了多种生物标志物水平的重要差异，表明了这些现象组中不同的潜在病理生理过程。我们还发现了大动脉僵硬度、阻力动脉负荷的显著差异，重要的是，我们在TOPCAT确定了对螺内酯随机疗法反应最好的现象组。我们的发现支持不同临床HFpEF现象组的存在，并有助于更好地理解这些现象组在生物标志物谱、心脏/动脉结构和功能、预后和螺内酯反应方面的异质性。
1.与以前研究中确定的HFpEF现象组的比较：
在之前对名HFpEF患者的单中心研究中，Sha等人使用分层模型确定了3种表型，其特征是①年龄较轻，B型利钠肽较低，向心性LVs最少，LA体积最小，E/E’比值最低；②糖尿病和肥胖症患病率较高，左心室质量较大；③年龄越大，房颤和左房扩张的患病率越高。作者发现因心力衰竭住院、死亡的风险同样升高。我们研究中发现的现象组总体上与Sha等人的发现一致。
2.现象组2(年龄较大，动脉硬化，左心室肥厚和房颤)。
现象组2的特点是平均年龄最大，女性和房颤患病率最高，E/e比率中等。这一现象组与特罗姆瑟等人报告的老年人HFpEF表型一致。我们发现这一现象组还表现出正常的同心左室重构、左室扩大和大动脉僵硬。现象组2显示了几种先天免疫标记物的最高水平，这些标记物以前与血管损伤和衰老有关。这组人还表现出最高水平的骨保护素，这是一种与大动脉僵硬度增加相关的组织钙化的调节剂，与动脉粥样硬化疾病无关。主动脉僵硬与从心脏到反射点并回到主动脉的更快的波传播时间有关。这些过早的波反射增加了中晚期收缩期左心室的工作负荷，这反过来又与舒张功能障碍有关(27)。此外，搏动性左室负荷、主动脉僵硬和房颤均与左室重构和功能障碍增加相关，这与该现象组的显著左室扩大一致。
3.现象组3(肥胖、糖尿病、晚期症状)。
现象组3表现出总体预后最差，即使在调整共病和螺内酯治疗与安慰剂相比相关的最低风险后。这一现象组也显示了最高水平的生物标志物。
多种途径，包括高肾素、肿瘤坏死因子-α介导的炎症、肾损伤/功能障碍的标志、调节失调的中间代谢、肝纤维化、血管生成和FGF-23(一种也促进左心室肥厚的矿物质代谢调节剂)。这些升高的生物标志物与肥胖与炎症、升高的肾素-醛固酮系统活性、非酒精性脂肪性肝病(导致肝纤维化)和CKD的代谢失调的已知联系一致。肥胖患者由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性上调而导致钠尿排泄受损，这种情况因HFpEF而加剧，可能导致液体潴留增加并导致在现象组3中观察到的住院治疗。这一现象组也表现出最高的抑郁症患病率。抑郁症和心力衰竭也与重叠的潜在生物机制有关，包括交感神经激活和升高的促炎细胞因子，如白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α。因此，心力衰竭和抑郁症患者炎症的叠加效应可能会影响疾病的严重程度和进展。
具体而言，现象组3的预后最差，并且与螺内酯随机治疗相关的不良结果减少。鉴于HFpEF患者的风险因素和结果的异质性，未来的试验应
