药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。年7月，美国肝病研究学会（AASLD）发布了DILI的管理指南，本文主要整理了其中有关DILI分类、诊断和肝活检的建议。
DILI的分类
1.临床医生在评估疑似DILI患者时，应熟悉药物肝毒性的三种主要类型*。
*DILI在机制上可分为固有（直接）肝毒性（常呈剂量依赖性和可预测性）、特异质肝毒性（常呈非剂量依赖性、特异质和不可预测性）和间接肝毒性三类。
表1根据机制对DILI进行分类
注：AST，天冬氨酸氨基转移酶；ALT，丙氨酸氨基转移酶；ALP，碱性磷酸酶；APAP，对乙酰氨基酚
2.直接肝毒素药物（如APAP）一旦超过阈值剂量或使用时间，可导致几乎所有暴露个体的肝损伤。
3.特异质型DILI在很大程度上与药物使用的剂量和持续时间无关，其特点为发生率低，药物潜伏期以及临床和组织学特征可变。
4.特异质型DILI是由宿主对药物和/或其代谢物的异常适应性免疫应答所致。
5.间接肝毒性通常与给药剂量无关，并且药物对肝脏和/或宿主免疫系统的生物学作用引起的潜伏期和表现各不相同。
特异质型DILI的流行病学和DILI的主要原因
6.特异质型DILI的估计年发生率在一般人群中较低（14-19/,），但在使用电子病历数据的基于暴露的研究中较高（33-40/,）。
7.抗菌剂、中枢神经系统药物和抗炎药物是引起世界范围内DILI的最常见药物。但草药和膳食补充剂（HDS）在部分亚洲国家最常见，在西方国家也越来越多。
8.当比较药物时，药物的每日剂量、其亲脂性和肝脏代谢程度可影响引起DILI的风险。
9.目前尚无足够的数据证实受试者年龄、性别、人种和种族是DILI易感性的可靠风险因素。然而，部分药物更可能导致老年患者发生DILI（如阿莫西林-克拉维酸、异烟肼），而其他药物更常导致儿童发生DILI（如丙戊酸盐、米诺环素）。
10.肥胖和糖尿病等合并症与特定药物的DILI发生率和严重程度增加相关。然而，酒精、烟草和饮食在DILI易感性中的作用尚不明确。
11.既存肝病的患者在使用选定药物（如甲氨蝶呤、抗结核治疗）时，发生肝损伤的风险增加。此外，既存肝病的患者发生DILI发作时不良结局的风险增加。
12.PTPN22的多态性是多种药物和主要种族的遗传风险因素。各种HLA等位基因也与个体药物易感性增加有关，但HLA检测在DILI诊断中的临床效用尚待确定。
DILI的诊断方法
13.符合以下任意1项定义为临床显著DILI：①两次检查血清AST或ALT5×ULN，或ALP2×ULN（如果基线值异常，则为治疗前基线值）；②血清总胆红素（TBil）2.5mg/dL，同时AST、ALT或ALP水平升高；或③国际标准化比值（INR）1.5，同时AST、ALT或ALP升高。
14.大多数肝毒性药物在使用的前6个月内引起肝损伤，但偶尔潜伏期较长，甚至可能在停药后出现（如阿莫西林-克拉维酸）。因此，对疑似DILI患者的评估应包括就诊前天内的详细用药和HDS史。
15.特异质型DILI根据就诊时的R值[R值=（ALT/ULN）/（ALP/ULN）]可分为肝细胞损伤型（R值≥5）、混合型（2R值5）和胆汁淤积型（R值≤2），这有助于指导对肝损伤其他原因的评估。
16.所有DILI病例均需要排除肝损伤的其他原因，包括病毒性肝炎、代谢性肝病、自身免疫性肝病（AIH）和胰胆管疾病的检测。
17.某些药物与特定的实验室和组织学表型相关，标签可能有助于因果关系评估。
18.建议访问LiverTox网站，了解关于0多种处方药和60多种HDS引起肝损伤的已发表的文献概要。
疑似DILI的肝活检
19.不需要通过肝活检来诊断特异性DILI，但肝活检可能对重度或长期病程的DILI病例和诊断不确定的DILI病例有用。轻度或自限性病例通常不需要进行活检。
20.肝活检可根据特定的组织学模式帮助确定肝毒性药物，并可排除并发的肝病。
21.DILI患者具有广泛的组织学模式，给定药物可能与多个组织病理学特征相关。
22.疑似DILI患者肝活检显示嗜酸性粒细胞和肉芽肿与更有利的结局相关，而显示坏死或纤维化的患者结局较差。
23.DILI患者的肝活检可能有助于确定损伤机制，如非阿尿苷对线粒体的损害导致小泡脂肪变性和坏死。
参考文献：
1.中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会消化病学分会,等.药物性肝损伤基层诊疗指南(年)[J].中华全科医师杂志,,19(10):-.
2.FontanaRJ,LiouI,ReubenA,etal.AASLDPracticeGuidanceonDrug,HerbalandDietarySupplementInducedLiverInjury[J].Hepatology.Jul27.doi:10.2/hep..
来源：医脉通肝脏科
