文章来源：中华肝脏病杂志,,25(05):-
作者：蔡均均周静韩涛张玉玲刘怀平付彦超
摘要目的
旨在探讨血清胱抑素C（CysC）诊断肝硬化患者急性肾损伤（AKI）的价值。
方法
采用颗粒增强免疫比浊法检测例患者（其中肝硬化AKI患者88例，肝硬化非AKI患者62例）的血清CysC水平。应用受试者工作特征曲线评估血清CysC诊断肝硬化急性肾损伤的准确性。
结果
肝硬化AKI组患者血清CysC水平显著高于非AKI组，分别为2.37（1.75～2.83）mg/L和0.97（0.85～1.09）mg/L，差异有统计学意义（Z=-10.，P0.）。血清CysC水平在急性肾小管坏死组患者最高，为5.41（2.77～6.19）mg/L，肝肾综合征组为2.55（2.28～3.59）mg/L和肾前性氮质血症组为2.07（1.70～2.41）mg/L，三组比较差异有统计学意义（χ2=23.，P0.）。此外，将AKI患者分为感染组和非感染组，感染组血清CysC水平显著高于非感染组，差异有统计学意义（Z=-2.，P0.05）。血清CysC诊断肝硬化急性肾损伤的受试者工作特征曲线下面积为0.99（0.98～1.00），Cut-off值为1.36mg/L，其敏感度和特异度分别为97%和95%。
结论
血清CysC是检测肝硬化急性肾损伤的良好指标，其升高程度有助于区分不同的肾损伤类型。
急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）是肝硬化患者常见的并发症之一，其住院肝硬化患者发病率约为19%[1]。肝硬化并发AKI提示预后不良。目前，血肌酐（serumcreatinine，sCr）是判断肾功能最常用的指标之一，多在肾功能出现明显异常时才升高，且受年龄、性别、营养代谢等因素的影响。因此，临床急需敏感、特异的肾损伤标志物以早期识别肝硬化患者AKI的发生，以改善患者的不良预后。胱抑素C（cystatinC，CysC）是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，是人体有核细胞合成并分泌的一种低分子量碱性非糖基化蛋白质，它在细胞内以恒定的速度产生，并存在于各种体液中。CysC分子量较低，可经肾小球自由滤过，几乎完全被近端肾小管重吸收并降解[2]。因此，CysC可早期反映肾小球滤过膜的损伤，以较早识别出肾损伤的患者。本研究旨在探讨血清胱抑素C在识别肝硬化患者早期急性肾损伤及区分急性肾损伤类型中的应用价值。
资料与方法1．研究对象：
选取年8月至11月医院肝病科住院治疗的88例肝硬化合并AKI的患者为研究对象，归入AKI组；选择同期住院治疗的肝硬化未合并AKI的患者62例为对照，归入非AKI组。肝硬化诊断标准符合年中华医学会肝病学分会与中华医学会感染病学分会共同制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[3]。AKI诊断标准符合年全球改善肾脏病预后工作小组发布的《急性肾损伤临床实践指南》，即：48h内sCr增高≥26.5μmol/L（0.3mg/dl）；或7d内sCr升至≥1.5倍基线值[4]。此外，根据AKI的发生原因将肝硬化合并AKI的患者分为肾前性氮质血症（prerenalazotemia，PRA）组，肝肾综合征（hepatorenalsyndrome，HRS）组和急性肾小管坏死（acutetubularnecrosis，ATN）组[5]。排除标准：（1）肝硬化合并肝癌或其他恶性肿瘤者；（2）系统性红斑狼疮、血小板减少性紫癜、糖尿病等相关性肾病；（3）肾或肝移植史；（4）入院前及入院时行肾脏替代治疗者。
2．试剂与方法：
抽取患者清晨空腹静脉血5ml，离心分离血清，于-80℃保存待测。血清CysC的测定采用颗粒增强免疫比浊法，正常参考范围0.68～1.24mg/L。试剂购自德国德赛公司，仪器为贝克曼AU-型全自动生物化学分析仪，严格按照试剂说明书进行操作。
3．统计学方法：
所有数据均采用SPSS17.0软件进行统计学分析。满足正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析。非正态分布计量资料以中位数和四分位数间距表示，两组间比较采用Mann-whitneyU检验，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验。计数资料采用数量及百分数表示，计数资料的比较选用χ2检验和Fisher’s精确检验。P0.05为差异有统计学意义。
结果1．肝硬化AKI组和非AKI组临床资料比较：
与非AKI组比较，AKI组患者白细胞计数、血肌酐水平显著升高，而白蛋白、血钠水平显著降低，肝功能基础更差，其CTP评分和MELD评分更高，差异均有统计学意义（P0.）。此外，AKI组患者更容易出现腹水、自发性细菌性腹膜炎等并发症（表1）。AKI组患者血清CysC水平为2.37（1.75～2.83）mg/L，显著高于非AKI组患者的0.97（0.85～1.09）mg/L，差异有统计学意义（Z=-10.，P0.），见图1A。
图1各中不同分组患者血清CysC水平比较
2．不同病因所致AKI患者血清CysC水平差异：
PRA组，HRS组和ATN组患者在并发腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病方面存在显著差异（P0.01），见表2。血清CysC水平在ATN组最高，为5.41（2.77～6.19）mg/L，HRS组为2.55（2.28～3.59）mg/L、PRA组为2.07（1.70～2.41）mg/L，三组比较差异有统计学意义（χ2=23.，P0.），见图1B。将AKI患者分为感染组和非感染组，血清CysC水平在感染组中为2.29（1.75～2.80）mg/L，显著高于非感染组2.10（1.59～2.54）mg/L，差异有统计学意义（Z=-2.，P=0.），见图1C。在HRS-1型和HRS-2型患者中，血清CysC的水平分别为3.07（2.41～3.69）mg/L和2.48（2.24～3.41）mg/L，差异无统计学意义（P=0.），见图1D。
3．血清CysC与肾功能指标的相关性：
血清CysC水平与患者肾功能指标血清sCr、BUN具有显著相关性，其r值分别为0.和0.，差异有统计学意义（P0.），见图2。
图2血清胱抑素C与血清肌酐和尿素氮的相关性分析
4．血清CysC水平对肝硬化肾损伤的诊断：
血清CysC诊断肝硬化急性肾损伤的受试者工作特征曲线下面积最大，为0.99（0.98～1.00），依次为血清sCr0.96（0.93～0.99），BUN0.86（0.80～0.91）。血清CysC诊断肝硬化急性肾损伤的Cut-off值为1.36mg/L，其敏感度和特异度分别为97%和95%（表3）。
讨论AKI是肝硬化患者常见的并发症之一。研究表明，轻微肾损伤即可导致患者病死率的显著增加[6]。因此，早期识别肾功能损伤并明确其病因，及时干预，对逆转患者不良预后至关重要。目前，临床评估肾功能最常用的指标是sCr，其多在肾功能出现明显异常时才升高，并受年龄、患者营养代谢状态及血中胆红素水平等影响，且不能区分肾损伤的病因。因此，寻找敏感、特异的肾损伤标志物尤为迫切。CysC是反映肾小球损伤的标志物之一，可早期反映肾小球滤过膜的损伤，以较早识别出肾损伤的患者[7]。
本研究发现，AKI组患者血清CysC水平显著高于非AKI组患者。肝硬化患者免疫系统被激活，各种炎性因子激活肝星状细胞，并在各种细胞外介质的作用下，导致肝小叶、汇管区及肝窦周围基质过度聚集，使肝组织纤维化加重，患者出现门静脉高压，并继发肾静脉淤血，出现不同程度肾损伤，伤及肾小球滤过膜[7]，促使血清CysC水平升高。肝硬化患者由于外周血管舒张导致血管收缩素和神经体液系统激活释放醛固酮、抗利尿激素和内皮素增加，以及交感神经系统活性增强导致患者水钠潴留，肾小球滤过率下降，病情进一步发展可出现肾小球滤过膜的进一步损伤以及肝肾综合征、肾小管坏死甚至病死[8,9]。血清CysC水平可反映肾小球损伤，随着病情加重而逐步增高。本研究中CysC水平在急性肾小管坏死的患者升高最为明显，其次肝肾综合征及肾前性氮质血症的患者，差异具有统计学意义（P0.）。因此，亦可根据CysC水平的升高程度反应肾损害的类型。
在肝硬化AKI患者中，与非感染患者比较，感染的患者血清CysC水平显著升高，差异有统计学意义（P0.）。细菌感染是造成肝硬化患者并发肾损害的主要诱因之一，其中革兰阳性菌占37%、阴性菌占30%、真菌占5%，感染者30d的病死率是未合并感染者的10倍[10]。感染释放内毒素可引起外周血管扩张，在肾内介导血栓素A2和白三烯的合成，导致肾血管收缩，肾缺血。肝硬化患者存在肝功能障碍，肝脏解毒能力降低，促使肠源性内毒素以及细胞因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、内皮素1等大量进入体循环，引起全身炎症反应综合征甚至脓毒症，最终导致多脏器功能衰竭，尤其是肾功能的衰竭，导致CysC经肾小球滤过减少，且释放增加，从而导致血清CysC水平升高。
在肝硬化合并肾损伤的患者中，血清CysC与sCr、尿素氮水平显著相关，其r值分别为0.和0.，差异有统计学意义（P0.）。血清CysC诊断肝硬化肾损伤的Cut-off值为1.36mg/L，其敏感度和特异度分别为97%和95%。Chung等[11]研究表明，血肌酐和CysC均是急性肾损伤的预测因素。然而，多变量回归分析显示仅有血清CysC是急性肾损伤的独立危险因素，其水平和终末期肝病模型MELD及MELD-Na评分呈正相关。此外，DeSouza等[12]证实，在肝硬化肝移植等待者肾功能的评估中，以CysC为变量的方程式CKD-EPI-CysC显著优于以sCr为变量的方程式CKD-EPI-Cr，且该结果并不受患者腹水严重程度的影响。
因此，血清CysC是诊断肝硬化患者并发肾损伤的良好指标，并有助于明确肾损伤的类型，以指导临床及时干预，合理治疗。
参考文献（略）
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