题名译文：使用基于FibroScan的Agile评分系统提高对NAFLD患者进展型纤维化和肝硬化的诊断
Agile4和Agile3+评分（基于FibroScan?）是一种由肝脏硬度值LSM（基于VCTE?）、AST/ALT比值、血小板、性别、糖尿病状况、（其中Agile3+还结合了年龄）--多种肝脏评估参数组合而成，专门为提高非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）肝硬化（F4）和进展型纤维化（≥F3）的识别能力而开发的肝病风险预测模型。近期，肝病领域国际顶级期刊《JournalofHepatology》（欧洲肝病研究学会的官方期刊）中一篇来自美国弗吉尼亚大学医学院胃肠病科ArunJSanyal教授团队题为《EnhancedDiagnosisofAdvancedFibrosisandCirrhosisinIndividualswithNAFLDUsingFibroScan-basedAgileScores》的研究论文（影响因子25.7），对Agile评分（Agile4和Agile3+）的开发和验证的研究过程进行了报告，研究结果表明Agile评分提高了对肝病诊所就诊的NAFLD患者肝硬化或进展型纤维化的识别能力，并减少了该人群对肝活检的需求，有助于更好地管理NAFLD患者和降低相关成本。文献摘要
背景与目的目前可用的无创检测（Non-invasiveTests），包括纤维化-4指数（FIB-4）和肝脏硬度测量（LSMbyVCTE），在排除（Rule-out）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的进展型纤维化（AF）（F≥3）或肝硬化方面非常有效，但在判定（Rule-in）这些疾病方面能力一般。我们的目标是开发并验证两种新的评分方法（Agile4和Agile3+），分别用于识别肝病诊所就诊的NAFLD人群的肝硬化或进展型纤维化，使用这两种评分进行诊断将有更优化的阳性预测值以及更少的不确定结果。
研究方法该项国际研究包含7组疑有NAFLD的成人队列，这些患者在常规临床实践或使用筛选期间接受了肝活检、LSM和血液采样。将人群随机分为训练集（TrainingSet）和内部验证集（InternalValidationSet），在此基础上建立最佳拟合的逻辑回归模型，并分别评估模型的效能（Performance）和拟合优度（GoodnessofFit）。此外，两种评分均在2组大型队列中进行了外部验证。在训练集中得出了高敏感性和特异性的界值用于排除和判断肝硬化或进展型纤维化，然后再验证集中进行了测试，并于FIB-4和LSM进行比较。
研究结果两种评分都结合了LSM、AST/ALT比值、血小板、性别、糖尿病状况，其中Agile3+评分还结合了年龄。Agile4和Agile3+的校准图（CalibrationPlots）显示了良好至极好的拟合优度。Agile4和Agile3+用于判定肝硬化或进展型纤维化的AUROC、不确定诊断的患者百分比和阳性预测值（PPV）均优于FIB-4和LSM。
研究结论这两种新型无创评分提高了对肝病诊所就诊的NAFLD患者肝硬化或进展型纤维化的识别能力，并减少了该人群对肝活检的需求。
文献解读
研究背景与目的
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是导致肝脏相关疾病死亡的主要原因，并且已经成为需要进行肝移植的女性肝病的主要病因1。鉴于NAFLD的高患病率，预计未来十年内的终末期肝病负担将会加重2。在NAFLD患者中，肝纤维化的阶段是决定预后和死亡率的关键因素，肝纤维化阶段在桥接型纤维化（F3期）或肝硬化（F4期）患者的全因死亡率和肝脏相关结局的发生会大幅上升3。因此，NAFLD中F3、F4期患者的肝脏相关结局发生的风险最高，在NAFLD人群中鉴别出这些患者至关重要。对于被医院肝病科的患者，临床医生的一个关键诊断目标是能够识别出F3、F4期的患者。目前肝纤维化诊断的金标准是肝活检，而肝活检为侵入性检查，少数情况下还会引发严重病变甚至死亡4，且其另外的局限性是在取样、观察者内部及观察者之间的读片结果等方面很难达到一致性5。肝活检的这些局限性导致其未能在临床管理中获得广泛应用，也正因此，多种无创工具被开发出来。目前已有大量关于应用FIB-4评分或振动控制瞬时弹性成像（VCTE）等无创工具的文献发表，然而对于NAFLD中F3、F4期患者的鉴别，这些工具的应用效能未达到最理想的标准，因而仍需要继续开发更有效的无创工具。在这项研究中，我们开发并验证了两种评分方法（Agile3+和Agile4），分别用于正接受NAFLD评估的人群中进展型纤维化（F≥3）和肝硬化（F=4）的识别。这两种评分结合了基于VCTE的肝脏硬度测量（LSM）以及其他实验室指标和人口统计学特征，医院肝病科就诊的NAFLD患者中识别具有进展型纤维化或肝硬化较高概率患者而开发的诊断工具。预计这将为以下方面的临床决策提供信息和帮助：肝细胞癌和食管静脉曲张的监测、转诊参加针对此类患者的治疗试验、以及最终在特定药物治疗确立并获批后考虑使用这些药物。本研究的主要目标是确立Agile3+和Agile4评分在肝病科就诊的NAFLD人群中诊断进展型纤维化或肝硬化的应用能力。次要目标是确认这两种评分的诊断效能在识别NAFLD进展性纤维化或肝硬化方面是否优于现有常用的检测方法如FIB-4和LSM（基于VCTE）。这些目标是通过以下研究实现的：（1）开发并校准Agile3+和Agile4评分，以及分别确立它们用于诊断进展型纤维化和肝硬化的敏感性和特异性；（2）在优化界值，在不损失临床相关敏感性的情况下最大限度地提高特异性，减少结果不确定的患者比例同时最大限度地提高阳性预测值（PPV）；（3）在独立的肝病科患者人群（即预期使用环境）中对这些研究结果进行外部验证；（4）研究BMI、脂肪变性、糖尿病、VCTE探头类型和目标疾病患病率对这两种新评分诊断效能的影响。研究设计
该研究为回顾性多中心队列研究。研究人群
纳入来自北美、欧洲、亚洲9个医院肝病科疑有NAFLD并接受了肝活检、基于VCTE的LSM（法国Echosens公司的FibroScan）和血液检查的成人患者，共入组例。其中7个队列（n=）构成内部数据集，然后根据队列和纤维化分期随机分为训练集（TrainingSet,TS）（n=）和内部验证集（InternalValidationSet,VS）（n=），其中训练集用于构建评分的模型另外2个队列（“NASHCRN”队列[n=]和“法国NAFLD”队列[n=]，均为多中心队列，总计n=）的数据集，作为外部验证集纳入标准：（1）患者18岁或以上；（2）在6个月内进行了肝活检和FibroScan检查；（3）在肝活检6个月内和FibroScan检查1个月内采集一次血液。排除标准：（1）其他非代谢性合并症的肝病病因，如病毒性肝炎、药物性肝损伤、过度饮酒或HIV；（2）基于VCTE的LSM（FibroScan）检查过程中的有效测量次数少于8次；（3）缺失用于开发评分和评估纤维化分期所需变量的数据；（4）同时使用了M和XL探头检测但无BMI数据的患者。图S1.训练集和内部验证集的患者入组流程图（点击图片可放大）
主要终点
建立预测模型（评分系统）用于诊断通过NASH临床研究网络（CRN）评分系统评估的进展型纤维化（F≥3）或肝硬化（F=4）。考虑以下16个预测变量来建立模型：基于VCTE的LSM（kPa）、年龄（岁）、性别、糖尿病状态（1型和2型糖尿病，不考虑是否有治疗）、动脉高血压（不考虑是否有治疗）、BMI（kg/m2）、天冬氨酸氨基转移酶（AST，U/L）、丙氨酸氨基转移酶（ALT、U/L）、AST/ALT比值（AAR）、血小板（PLT，G/L）、高密度脂蛋白（mmol/L）、低密度脂蛋白（mmol/L）、白蛋白（g/L）、γ谷氨酰转移酶（U/L）、甘油三酯（mmol/L）、空腹血糖（mmol/L）。这些变量是NAFLD初步评估最常见、最简单的常规参数。评价方法
通过拟合优度（GoodnessofFit）、区分度（Discrimination）、决策曲线（DecisionCurves）来评价两种评分的效能，并与单独的LSM指标和FIB-4评分进行比较。拟合优度（观察结果与预测之间的一致性）使用校准图进行评价6区分度使用受试者操作特征曲线下面积（AUROC）进行评价，以肝活检纤维化分期做对照，通过Delong检验法7进行AUROC的比较对于假阳性和假阴性问题，进行了决策曲线分析8-10界值选取方法
选取高敏感性和高特异的界值，分别用于最大化地进行排除和判定的诊断、减少不确定诊断患者的数量，以及考虑到在不影响敏感性下判定诊断中的PPV的提高。因此，对敏感性和特异性分别为85%、90%、95%的界值及其所有组合进行了测试，并在训练集中选择并报告了最佳界值组合。影响因素分析方法比较了BMI≥30kg/m2与BMI＜30kg/m2、脂肪变性严重程度S0/S1与S≥2、有无糖尿病、用M探头与XL探头测量LSM患的两个评分的AUROC；通过敏感性分析评价患病率对预测值的影响。研究结果
Agile评分的构建
Agile4对预测肝硬化有显著意义的参数是LSM、AAR、PLT、性别和糖尿病状态，该预测模型称为Agile4评分。由于Agile4是逻辑回归模型预测的肝硬化概率，其界限在0和1之间，可用概率的方式来解释。表S8.Agile4的多变量逻辑回归
逆向逐步选择过程中选出的预测因子
列表（评分构建步骤1）
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Agile3+对预测进展型纤维化有显著意义的参数是LSM、AAR、PLT、性别、糖尿病状态和年龄，该预测模型称为Agile3+评分。由于Agile3+是逻辑回归模型预测的进展型纤维化概率，其界限在0和1之间，可用概率的方式来解释。表S9.Agile3+的多变量逻辑回归
逆向逐步选择过程中选出的预测因子
列表（评分构建步骤1）
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Agile评分的总体诊断效能
Agile4拟合优度：在训练集和内部验证集中，Agile4的校准线接近理想校准度，这表明Agile4的肝硬化预测概率的拟合优度极好。（图S2）在外部验证集中，Agile4在NASHCRN和法国NAFLD两个队列中的校准图良好。（图S5、图S6）图S2.训练集（A）和内部验证集（A）中
Agile4的校准图
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图S5.NASHCRN队列中
Agile4的校准图
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图S6.法国NAFLD队列中
Agile4的校准图
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区分度：在训练集和内部验证集中，区分度的预测效能显示，Agile4在训练集中的AUROC为0.91（95%CI0.89–0.92），内部验证集的AUROC为0.89（95%CI0.87–0.92），与LSM（Delong检验p0.）和FIB-4（p0.）的AUROC有显著差异。（表2和图S3）在外部验证集中，Agile4在两个队列中的区分度极好，其在NASHCRN队列中的AUROC为0.93（95%CI0.91-0.96），在法国NAFLD队列中的AUROC为0.89（95%CI0.86-0.92）；在NASHCRN队列中Agile4与LSM的AUROC有显著差异（p0.），在两个队列中Agile4与FIB-4的AUROC也有显著差异（p=0.和p0.）。（表3）图S3.训练集（A）和内部验证集（A）中
FIB-4、LSM和Agile4的ROC曲线
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表2.训练集和内部验证集中
FIB-4、LSM和Agile4的诊断效能
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表3.NASHCRN队列和法国NAFLD
队列中FIB-4、LSM和Agile4
的诊断效能
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决策曲线：在训练集和内部验证集中，决策曲线分析显示，Agile4优于单独的LSM指标和FIB-4，因为在阈值概率范围（0.0-0.5）内Agile4的净效益（NetBenefit）和临床价值最高。（图S4）在NASHCRN和法国NAFLD两个队列中，Agile4优于FIB-4，因为Agile4净效益最高；在NASHCRN队列中，阈值概率0.2-0.45范围内Agile4比LSM的净效益更高；在法国NAFLD队列中，Agile4和LSM的净效益相似。（图1）图S4.训练集（A）和内部验证集（A）中
FIB-4、LSM和Agile4用于诊断肝硬化相比
“治疗所有患者或所有患者都不进行治疗”策略
的决策曲线
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图1.NASHCRN队列（A）和法国NAFLD
队列（B）中FIB-4、LSM和Agile4用于
诊断肝硬化的决策曲线
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Agile3+拟合优度：在所有数据集中，Agile3+的校准线接近理想校准度，这表明Agile3+的进展型纤维化预测概率的拟合优度极好。（图S8、图S9、图S10）图S8.训练集（A）和内部验证集（A）中
Agile3+的校准图
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图S9.NASHCRN队列中
Agile3+的校准图
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图S10.法国NAFLD队列中
Agile3+的校准图
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区分度：在训练集、内部验证集和NASHCRN队列中，Agile3+的区分度极好（AUROC约为0.9），与LSM、FIB-4有显著差异。（表2、表3、图S11）图S11.训练集（A）和内部验证集（A）中
FIB-4、LSM和Agile3+的ROC曲线
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表2.训练集和内部验证集中
FIB-4、LSM和Agile3+的诊断效能
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表3.NASHCRN队列和法国NAFLD
队列中FIB-4、LSM和Agile3+
的诊断效能
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决策曲线：在训练集、内部验证集和NASHCRN队列中，决策曲线分析显示，Agile3+优于单独的LSM指标和FIB-4，因为在阈值概率范围（0.0-0.5）内Agile3+的净效益最高。（图1C、D，图S12）在法国NAFLD队列中，阈值概率0.0-0.2和0.3-0.5范围内Agile3+的净效益最高，阈值概率0.2-0.3范围内Agile3+和LSM的净效益相似并高于FIB-4。（图1D）图S12.训练集（A）和内部验证集（A）中
FIB-4、LSM和Agile3+用于诊断进展型纤维化
相比“治疗所有患者或所有患者都不进行治疗”
策略的决策曲线
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图1.NASHCRN队列（C）和法国NAFLD
队列（D）中FIB-4、LSM和Agile3+用于
诊断进展型纤维化的决策曲线
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Agile评分的诊断界值
Agile4在训练集中确立了Agile4评分的双界值，以最大限度地降低不确定诊断区的患者比例和提高判定区的PPV，如下：排除（Ruleout）界值＜0.（肝硬化诊断敏感性≥85%）诊断（Rulein）界值≥0.（肝硬化诊断特异性≥95%）在训练集、内部验证集以及外部验证队列中，通过应用以上Agile4的界值，不确定诊断区的患者比例范围在11%-17%，PPV范围在0.63-0.72，优于LSM（19%-29%，0.52-0.69）和FIB-4（36%-43%，0.48-0.58）。（表2、表3）Agile3+在训练集中确立了Agile3+评分的双界值，以最大限度地降低不确定诊断区的患者比例和提高判定区的PPV，如下：排除（Ruleout）界值＜0.（进展型纤维化诊断敏感性≥85%）诊断（Rulein）界值≥0.（进展型纤维化诊断特异性≥90%）在训练集、内部验证集以及外部验证队列中，通过应用以上Agile3+界值，不确定诊断区的患者比例范围在13%-18%，优于LSM（20%-24%）和FIB-4（28%-32%）；PPV范围在0.73-0.81，优于FIB-4（0.65-0.77）。（表2、表3）表2.训练集和内部验证集中
Agile4和Agile3+的诊断效能
和界值
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表3.NASHCRN队列和法国NAFLD
队列中Agile4和Agile3+的诊断
效能和界值
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Agile评分诊断效能的影响因素分析
无论患者是肥胖还是非肥胖（表S14）、是否患有脂肪变性（表S15）、是否患有糖尿病（表S16）、以及使用M探头还是XL探头测量LSM（表S17），AUROC都保持在0.8以上。这表明这些因素不会影响评分的效能。表S14.内部验证队列、NASHCRN队列和
法国NAFLD队列中肥胖与非肥胖患者的
Agile评分的AUROC比较
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表S15.内部验证队列、NASHCRN队列和
法国NAFLD队列中患者是否有脂肪变性的
Agile评分的AUROC比较
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表S16.内部验证队列、NASHCRN队列和
法国NAFLD队列中患者是否有糖尿病的
Agile评分的AUROC比较
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表S17.内部验证队列、NASHCRN队列和
法国NAFLD队列中患者通过M或XL探头测量的
Agile评分的AUROC比较
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随着进展型纤维化和肝硬化患病率的增加，Agile评分的PPV增加幅度往往大于NPV下降幅度。（图5）图5.评价患病率对PPV和NPV影响的
敏感性分析：Agile4评分的排除界值（A）
和判定界值（B）在肝硬化患病率于
0.02-0.25之间的预测值所受到的影响；
Agile3+评分的排除界值（C）
和判定界值（D）在进展型纤维化患病率
于0.05-0.55之间的预测值所受到的影响
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研究结论
在本研究中，我们提出了两种基于FibroScan的新评分Agile4和Agile3+，这两种评分将基于VCTE的LSM与常规生物标志物相结合，分医院肝病科本应进行肝活检来评估NAFLD的患者的肝硬化和进展型肝纤维化。本研究提出了Agile4和Agile3+评分的最佳界值（0.用于排除和≥0.用于判定肝硬化，敏感性85%、特异性95%；0.用于排除和≥0.用于判定进展型纤维化，敏感性85%、特异性为90%），应用该Agile评分的界值可以减少诊断结果不定的患者数量，且可以在不大幅度降低敏感性的条件下提高判定区的PPV，并优于单一的LSM指标和FIB-4评分。总之，在NAFLD患病率至少为13%/37%的二级/医院肝病科就诊的人群中，联合简单的临床参数与常规实验室生物标志物以及基于VCTE的LSM，可以提高PPV和减少不确定诊断的数量，用于识别肝硬化和进展型纤维化，以减少用肝活检进行确诊的需求，从而改善患者管理并降低相关成本。如果患者出现肝硬化，Agile4还可用于调整药物治疗方案。
引证本文
Sanyal,ArunJetal.“EnhanceddiagnosisofadvancedfibrosisandcirrhosisinindividualswithNAFLDusingFibroScan-basedAgilescores.”Journalofhepatologyvol.78,2():-.doi:10./j.jhep..10.
参考文献（可上下滑动查看）
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2.Swain,MarkGetal.“BurdenofnonalcoholicfattyliverdiseaseinCanada,-:amodellingstudy.”CMAJopenvol.8,2E-E.9Jun.
3.Sanyal,ArunJetal.“ProspectiveStudyofOut
