在慢性肝病中，炎症会诱发氧化应激，从而可能导致肝损伤、纤维化和癌变的发生发展[1,2]。Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）/核因子E2相关因子2（NRF2）轴是细胞氧化还原平衡的主要调节系统[3]。近期，AntjeMohs等人在JournalofHepatology上发表了一篇文章（影响因子：20.），旨在研究氧化应激反应（包括NRF2激活）在人类中的作用，并从功能上评估这些发现在炎症驱动的肝癌小鼠模型中的相关性。结果显示，非酒精性脂肪性肝炎患者的NRF2激活与炎症程度相关，而与脂肪变性无关。对小鼠的功能分析表明，NRF2激活对慢性肝病具有保护作用，可改善肝纤维化、肝细胞癌变的发生和发展[4]。
特征明确是指什么，换种说法可能更好理解（n=63）中，通过肝脏RNA测序研究氧化应激的临床相关性，并将其与组织学和临床参数相关联。此外，为了进行功能分析，将肝细胞特异性NEMO基因敲除（NEMOΔhepa）小鼠与肝细胞特异性KEAP1基因敲除（KEAP1Δhepa）小鼠杂交。
经研究后，人肝脏免疫组化分析显示，慢性肝病患者肝组织氧化应激增强，NRF2高表达（图1）。此外，对NAFLD儿童队列中的肝脏样本进行RNA测序显示，NRF2活化显著增强与炎症分级相关，但与脂肪变性分级无关。
图1.在脂肪性肝炎的遗传模型中，氧化应激增强与NRF2靶基因激活有关
（引自发表文章）
在小鼠中，微阵列分析显示KEAP1缺失诱导NRF2靶基因参与谷胱甘肽（GSH）代谢和外源性应激（如Nqo1）。此外，敲除KEAP1后，可以挽救NEMOΔhepa肝脏中最重要的抗氧化剂之一GSH的缺乏。因此，与NEMOΔhepa肝脏相比，NEMOΔhepa/KEAP1Δhepa肝细胞凋亡减少，参与细胞周期调控和DNA复制的基因显著下调。此外，与NEMOΔhepa肝相比，NEMOΔhepa/KEAP1Δhepa肝显示纤维生成减少，肿瘤发生率降低，肿瘤数量减少和肿瘤大小减小。
综上所述，KEAP1/NRF2轴在调节细胞氧化还原平衡中起主要作用。在此，研究者表明NRF2激活与非酒精性脂肪性肝炎患者的炎症分级相关。在小鼠身上进行的功能研究表明，由KEAP1缺失引起的NRF2激活可以预防肝纤维化和癌症的发生和发展。
参考文献：（可上下滑动查看）
1.El-SeragHB,RudolphKL.Hepatocellularcarcinoma:epidemiologyandmolecularcarcinogenesis.Gastroenterology,,:-.
2.Cichoz-LachH,MichalakA.Oxidativestressasacrucialfactorinliverdiseases.WorldJGastroenterol,,20:-.
3.ItohK,ChibaT,TakahashiS,etal.AnNrf2/SmallMafHeterodimerMediatestheInductionofPhaseIIDetoxifyingEnzymeGenesthroughAntioxidantResponseElements.BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,,:-.
4.MohsA,OttoT,SchneiderKM,etal.Hepatocyte-specificNRF2activationcontrolsfibrogenesisandcarcinogenesisinsteatohepatitis.JHepatol,,74(3):-.
（来源：《国际肝病》编辑部）
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