来源：中华肝脏病杂志
作者：肖玉妹彭婷婷刘映霞
病例摘要
Caroli病是一种以非阻塞性肝内胆管扩张为特征的罕见先天性疾病。大多认为是常染色体隐性遗传病，但许多病例无法追寻典型的遗传家族史。Caroli病包括两种类型，简单型（称为Caroli病）和以先天性肝纤维化和/或多囊肾病为特征的Caroli综合征。认为PKHD1基因是Caroli病、Caroli综合征的致病基因。
Caroli病（CD）是一种以非阻塞性肝内胆管扩张为特征的罕见先天性疾病，普通人群患病率为百万分之一[1]。大多认为是常染色体隐性遗传病，但许多病例无法追寻典型的遗传家族史。Caroli病包括两种类型，简单型（称为CD）和以先天性肝纤维化和/或多囊肾病为特征的Caroli综合征。PKHD1基因被认为是CD、Caroli综合征的致病基因[2]。下面介绍本院病理确诊的1例症状、影像不典型的CD。
正文
一、临床资料
患者43岁，男性，既往有“慢性乙型肝炎HBsAg、抗-HBs、抗-HBe阳性”15年，丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）正常，家族史无特殊。年9月11日因反复右上腹不适于本院首诊，门诊腹部B超示：弥漫性肝损害，考虑纤维化至肝硬化阶段，肝脏多发性囊性占位病变，考虑肝囊肿，肝内偶见斑片状高回声区，性质待查（图1）。HBVDNA8.33×IU/ml，住院CT增强示肝内多发囊肿（图2）。肝活组织病理学检查提示（.09.18）：慢性乙型病毒性肝炎轻度，G0+S1（图3）；天狼猩红染色：部分汇管区扩大，有芒状纤维形成；免疫组织化学结果：HBsA（+++），浆型，片状分布；HBcAg（-）；HCVAg（-）。住院期间开始服用恩替卡韦抗病毒治疗。年11月16日再次因右上腹不适就诊，腹部查体无特殊，门诊检查：HBVDNAIU/ml，腹部B超+声脉冲辐射力成像技术显示：肝脏多发囊肿，肝脏实质回声明显增粗；考虑肝脏纤维化（S2～S3）。住院后在CT引导下行肝穿刺病理学检查：慢性乙型病毒性肝炎轻度，G0+S1；肝组织部分汇管区见多个囊性扩张胆管，考虑为先天性肝内胆管扩张[（Caroli病，CD）图4]。两次住院期间，大小便及血常规、肝肾功能、电解质、血脂、凝血功能、肝纤四项（III型前胶原、IV型胶原、层黏连蛋白、透明质酸）、甲胎蛋白、自身免疫性肝病谱（抗单链DNA、抗线粒体2型抗体、抗sp、抗肝肾微粒体1型抗体、抗gp、抗肝细胞溶质抗原1型抗体、抗可溶性肝抗原抗体）、铜蓝蛋白、抗核抗体谱（抗双链DNA抗体、抗核小体抗体、抗组蛋白抗体、抗Sm抗体、抗SnRNP抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗SS抗原A抗体、抗SS抗原B抗体、抗着丝粒抗体、抗DNA拓扑异构酶抗体、抗组氨酰RNA合成酶抗体）、心肌酶、抗-HCV、甲状腺功能及胸片均未见明显异常。出院后患者未诉腹部不适，长期服用恩替卡韦抗病毒至今，多次复查肝功能均正常，HBVDNAIU/ml，腹部B超大致同前。年5月8日上腹MRI（图5）显示：肝内见弥漫分布大型T1WI低信号、T2WI高信号影，增强无强化，考虑肝内多发囊性病变（胆管错构瘤？CD?）；左肾见一直径约10mm类圆形T2WI高信号影，增强无强化，考虑肾囊肿；建议完善磁共振胰胆管成像（MRCP）。年1月20日MRCP（图6）显示：（1）肝内多发异常信号灶，考虑CD可能,建议必要时活组织检查；（2）左肾囊肿可能。
二、讨论
CD是一种由纤毛功能障碍引起的先天发育畸形疾病。纤毛功能障碍引起先天性导管板畸形，最终导致肝内胆管的囊状和非阻塞性节段性扩张，可涉及到所有的肝内胆管，或者只涉及肝脏的一部分，通常是左叶或左叶的某一部分。虽然在出生时就出现导管畸形，但患者通常到青春期或成年都无症状[3]。本例患者成年后开始出现症状。
CD可分为两种临床类型：(1)简单或孤立型：少见，特征是肝内胆管囊性扩张，而无明显肝脏异常表现；（2）Caroli综合征：更常见，其与先天性肝纤维化、门静脉高压和多囊肾病相关[4]。简单型CD通常限于一个左叶，而Caroli综合征通常涉及整个肝脏。该病例为具有弥漫性肝脏受累的Caroli综合征，但没有门静脉高压或多囊肾病的证据。
CD好发于儿童或青少年，常见于亚洲人后裔。CD主要表现为间歇性腹痛、肝肿大、复发性胆管炎和石块形成，大多数患者在30岁以前出现。CD并发症主要是由于胆汁淤滞导致的胆管炎、石块（主要是胆红素）、黄疸及肾功能不全和肝脓肿。部分患者表现为急性肾功能不全的caroli病，伴发多囊肾病。上述病例中，患者主要表现为反复右上腹不适，无明显并发症表现，症状不典型。
CD的诊断依赖于成像证实肝内胆管与胆道连续性的囊性扩张。超声可见肝内胆管呈囊样或串珠样扩张，囊肿沿肝内胆管走向分布，囊肿之间可见正常胆管声像。CT表现为肝内多发的类圆形或形态不一样低密度影，增强扫描可见囊内强化的小圆点影，称为“中心点”征，是CD的CT特征性表现[5]。MRCP对于确定肝内囊性扩张胆管是否与胆道系统相通具有重要意义[6]。MRCP表现为多发性肝内胆管囊状扩张，T1WI呈低信号影，T2WI呈高信号，增强扫描有部分强化[7]。该患者未见胆囊结石、典型的“中心点征”及增强CT强化，但MRCP显示多发异常信号灶，部分与小胆管密切相关，考虑Caroli病。
肝活组织检查是诊断CD的金标准，通常表现为纤维间隔内含有形态各异的胆管，可伴有典型的肝内胆管发育畸形或交通性海绵状胆管扩张[7]。目前认为位于人染色体6P12.2的PKHD1基因突变与CD有关。PKHD1基因编码一种在肾脏中表达的“纤维蛋白原”，该蛋白同样可在胆管细胞中发现。该患者PKHD1基因检测结果未发现变异，但检出SEC63：NM_.4:c.CT(p.Arg62Trp）变异。查阅文献，该基因变异多与多囊性肝病2型(OMIM:)相关，鲜见该变异引起CD的相关报道。
该病应与多囊肝病（PLD）鉴别，PLD是罕见的常染色体显性遗传病，通常肝内弥漫性分布的囊肿数量大于20个。PLD可以单独发生,也可以继发于多囊肾病。目前已发现9个PLD相关的突变基因，包括SEC63，15%的患者发生突变。该患者基因检测发现多囊肝病突变基因，结合患者Caroli病的超声、CT表现不典型，但经病理、MRI及多学科专家会诊，我们仍诊断该患者为Caroli病，并对该患者进行持续随访。该病还应与vonMeyenburg综合征鉴别，vonMeyenburg综合征罕见，通常无症状，不引起肝功能异常，与CD不同，MRCP显示不与胆道系统相通[8]。其他应鉴别的疾病包括：原发性硬化性胆管炎、成人ABCB4/MDR3缺乏症、胆管乳头状瘤病。
保守治疗只能改善症状，并不能根治且容易复发。CD的有效治疗方法是根据分布范围手术切除[9]。经治疗后，该患者目前症状缓解，暂无需手术。若发展成终末期肝病，最终应考虑肝移植。
据报道，约7％的CD患者最终发展为恶性肿瘤，其发生风险是正常肝胆管人群的倍[4]。病例中患者发病年龄早，同时合并慢性乙型肝炎，虽无门静脉高压或多囊肾病的依据，但已出现纤维化，应警惕门静脉高压、恶性肿瘤发生风险，需定期随访。
该病例合并乙型肝炎，反复右上腹不适，无急性胰腺炎、胆囊炎、多囊肾等表现，症状不典型，容易误诊为慢性乙型肝炎引起的右上腹不适；其次该患者影像学表现不典型，未见胆囊结石、典型的“中心点征”及增强CT强化，但有过类似的增强CT无强化的病例报导。患者多次超声均提示肝多发囊肿，数量繁多，且部分囊肿周边有高密度点状信号，为Caroli病可能，最终经病理证实部分汇管区见多个囊性扩张胆管，MRCP再次验证部分小病灶与小胆管密切相关，考虑诊断CD。
通过该病例，我们得出以下经验：（1）虽然CD是罕见的先天性疾病，但对于临床表现为非特异性腹痛、反复胆道感染、黄疸或不明原因的慢性胆汁淤积、门静脉高压、脾功能亢进等症状者应考虑到CD的可能。（2）随着腹部超声普及，肝囊肿发现率逐渐上升。据报道，美国肝囊肿的流行率高达15%～18％[10]，对于超声提示多发肝囊肿伴肝内胆管扩张、肝纤维化者，需考虑CD可能。（3）CD患者起病早，早期可无明显症状，也可表现为非特异性症状，如反复上腹痛、发热等，容易漏诊、误诊。（4）CD诊断主要依靠临床表现、影像学检查，同时需要与多种疾病鉴别，外科手术及内镜下治疗是有效的治疗方式。（5）基因检测是一种新型的诊断方法，对CD的诊断及预防具有重要的意义。
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