一、介绍
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，每年约有例新病例被诊断出来。高达25%的患者在就诊时就出现肝转移，全球每年有40-50%的结直肠癌患者发现肝转移。
以前，治疗标准是用全身化疗治疗结直肠癌肝转移瘤。化疗和外科技术的最新进展使得肝转移切除术成为可切除结直肠癌肝转移患者的标准治疗选择。因此，手术是治疗可切除结直肠癌肝转移的最终标准。现在可以切除多个位置不利的结直肠癌肝转移，使复杂的肝脏病灶得以切除，并且在很多情况下改善了患者的预后。肝切除术是结直肠癌肝转移唯一可能治愈的选择，但只有约20%左右的患者可以手术。如果可以手术切除这些转移灶，则5年总生存率（OS）接近35%。然而，疾病很容易复发，并且在大多数患者中都有可能出现。
除手术切除外，全身化疗仍是治疗结直肠癌肝转移的主要手段。本章回顾了新辅助和/或辅助化疗中的各种策略。新辅助化疗可使最初可切除的结直肠癌肝转移患者受益，并使最初无法切除的结直肠癌肝转移患者有机会切除。此外，化疗可以减轻肿瘤的总体负担，延长生存期。有效的化疗药物包括5-氟尿嘧啶/四氢叶酸（5-FU/LV）、卡培他滨、奥沙利铂、和依利替康。也有数据支持生物制剂在结直肠癌肝转移治疗中的作用，如抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体的贝伐单抗和抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体的西妥昔单抗和帕尼单抗。
结直肠癌肝转移的另一个主要治疗方法是肝定向治疗。局部治疗，如栓塞化疗、栓塞放疗、热消融和动脉灌注化疗是手术切除之外的附加治疗选择，对于不需要手术的患者仍然是一种选择。考虑到治疗方式的多样性，肝转移瘤的最佳治疗应该由一个多学科团队单独定制和指导，包括肿瘤学家、外科医生、放射肿瘤学家和介入放射科医生。
二、可切除肝转移瘤的新辅助化疗
新辅助化疗作为结直肠癌肝转移的主要方法有几个优点。这些优势包括缩小较大的肝脏病变范围，增加可切除性的可能性，以及治疗微转移[1]。此外，新辅助化疗进展迅速的患者表现出不良进展的临床表型，应避免可能无效的肝脏手术。尽管如此，关于新辅助化疗对可切除肝转移瘤的效用仍存在争议。
反对使用新辅助治疗的主要理由是手术治疗可能延迟，这可能导致疾病进展的风险增加和可切除性窗口的丧失。此外，新辅助化疗可导致肝脏改变，如脂肪性肝炎、肝窦阻塞和门静脉周围炎症，对患者预后产生负面影响，并增加大块肝切除术后肝衰竭和死亡的风险。脂肪性肝炎也可能掩盖术前影像学上的转移，这些转移仅在5%-25%的病例中可观察到。化疗也可能“太”有效，使CLM难以通过影像学定位，并使手术切除变得复杂。
EORTC探索性研究检验了新辅助化疗在结直肠癌肝转移中的作用[2]。这项研究是一项多中心、随机试验，比较了单纯手术与围手术期化疗，其中名患者被随机分为直接手术或术前和术后各6个周期FOLFOX4（LV、5-FU和奥沙利铂）。中位总生存率无显著性差异（为54.3个月vs.FOLFOX4组的61.3个月；HR为0.88，95%CI为0.68–1.14；P=0.34）。然而，围手术期化疗组3年的无进展生存率（PFS）高7.3%（28.1%比35.4%；HR为0.79，95%CI为0.62-1.02；P=0.）。在Sorbye等人的扩展分析中，血清癌胚抗原（CEA）水平高于5ng/mL预示着围手术期化疗的益处。对于CEA水平高于5ng/mL的患者，围手术期FOLFOX4的3年PFS率为35%，而仅手术治疗的患者的3年PFS率为20%。无论转移病灶的数量如何，围手术期FOLFOX4都有利于CEA升高的可切除疾病和患者（1vs.2–4，交互作用HR=0.98）。
表15.1部分临床研究
第一作者（年份）
研究分期
例数
人群
治疗
结果
Nordlinger()
3期
最多4个肝转移的可切除结直肠癌肝转移患者
手术vs.围术期联合Folfox4化疗
mOS54.3vs.61.3月（P=0.34）
Nasti()
2期
39
可切除结直肠癌肝转移患者
FOLFIRI/贝伐
ORR为66.7%，R0为84.6%，mPFS为14个月，mOS为38个月
Delaunoit()
3期
未治疗的转移性结直肠癌
IFLvs.FOLFOX6vs.IROX
24(3.3%)接受肝切除，11例为FOLFOX4治疗组，11例为IROX组，2例在IFL组。
Kishi()
R
经过手术的结直肠癌肝转移
围手术期使用FOLFOX4或者FOLFOX4/贝伐×1-8次vs.≥9次
ORR57%vs.55%（P=0.）
Barone()
2期
40
不可切除结直肠癌肝转移
mFOLFIRI
ORR为47.5%，R0为33%
Alberts()
2期
42
不可切除结直肠癌肝转移
FOLFOX4
ORR为60%,R0为40%
Takahashi()
2期
36
不可切除结直肠癌肝转移
mFOLFOX6
ORR的50%，R%
Masi()
2期
74
不可切除结直肠癌肝转移
FOLFOXIRI
ORR为72%，R0为16%
Ychou()
2期
不可切除结直肠癌肝转移
FOLFIRI/FOLFOX4vs.FOLFIRI-HD/FOLFOX7/FOLFIRINOX
ORR为33%vs.49%,R0为23%vs.26%
Skof()
2期
87
不可切除结直肠癌肝转移
CAPIRIvs.FOLFIRI
ORR为49%vs.48%(P=0.76)，R0为24%vs.24%
Wong()
2期
45
高风险的不可切除结直肠癌肝转移
CAPOX/贝伐
ORR为78%，R%
Snoeren()
3期
79
切除了的结直肠癌肝转移患者
CAPOX/贝伐vs.CAPOX
1年的DFS为79%vs.68%(P=0.89)
Ychou()
3期
切除了的结直肠癌肝转移患者
5-FU/LVvs.FOLFIRI
mDFS为21.6vs.24.7个月(P=0.44)
Bertolini()
2期
21
非最佳可切除结直肠癌肝转移
FOLFOX/贝伐
ORR为57%
Uetake()
2期
45
不可切除结直肠癌肝转移
mFOLFOX6/贝伐
ORR为56%，R0为44%
Carrato()
2期
77
不可切除结直肠癌肝转移,KRAS野生型
FOLFOX4/帕尼单抗vs.FOLFIRI/帕尼单抗
ORR为74%vs.67%(P=0.)，R0/R1为34%vs.46%
Leone()
2期
46
不可切除结直肠癌肝转移
CAPOX/帕尼单抗
ORR为54%，KRAS野生型ORR为65%R0为22%
Folprecht()
2期
不可切除结直肠癌肝转移
FOLFOX6/Cetvs.FOLFIRI/Cet
ORR为68%vs.57%，R%vs.30%，KRASWTORR为70%vs.41
Ji()
2期
73
不可切除结直肠癌肝转移,KRAS野生型
mFOLFOX6/Cet
ORR为73%，R0为27%
Ye()
2期
不可切除结直肠癌肝转移,KRAS野生型
mFOLFOX6orFOLFIRIorCAPOX+Cetvs.mROLFOX6orFOLFIRIorCAPOX
ORR57%vs.29%(P0.01)
Primrose（）
3期
可切除或次最佳可切除结直肠癌肝转移
mFOLFOX6orFOLFIRIorCAPOX+Cetvs.mROLFOX6orFOLFIRIorCAPOX
mPFS为14.1vs.20.5个月(P=0.03),ORR为70%vs.62%(P=0.59)
Wasan()
3期
不可切除结直肠癌肝转移
FOLFOX/SIRTvs.FOLFOX
mOS为22.6vs23.3个月(P=0.61)
将生物制剂整合到可切除或边缘切除的CLM的新辅助治疗中是一个非常热门的研究领域。在Nasti等人的一项研究中，39名可切除CLM患者接受FOLFIRI联合贝伐单抗治疗，客观缓解率（ORR）为66.7%（95%CI为49.8%-80.9%）。手术37例（94.9%），R0切除率84.6%。PFS和OS的中位数分别为14个月（95%可信区间11-24）和38个月（95%可信区间28未达到[NR]）。在Stremitzer等人的另一项研究中，例可切除或边缘可切除的CLM患者接受了3个月的新辅助治疗和3个月的贝伐单抗辅助联合化疗，并进行了治疗性肝脏切除术。他们对42例原发性肿瘤标本的分析表明，瘤内促血管生成基因（包括VEGFA和VEGFB）较高的mRNA水平与较低的无复发生存率（RFS）和OS发生率有关。未来的研究应考虑根据肿瘤血管生成蛋白的表达特征，对因CLM而接受肝切除的患者进行分层。
在实践中，患者要么接受CLM的前期切除术，然后进行辅助治疗（见下文）或新辅助化疗（通常为FOLFOX或CAPOX，通常联合使用贝伐单抗）。虽然这两种方法都是可以接受的，但基于上述原因，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南更倾向于2-3个月的新辅助治疗，然后在手术后再进行3-4个月的辅助治疗。由于该药物相关的伤口愈合不良和出血风险，贝伐单抗必须在任何计划手术前至少停用6周。
三、不可切除肝转移瘤的新辅助“转化”化疗
对CLM的可切除性的定义并不是标准化的，需要成为多学科讨论的一部分。新辅助化疗已被用来缩小肝脏病变的大小，使其更适合外科手术切除。最初在N组间研究中发现，在一小部分最初无法切除的CLM患者中，化疗后可以使转移性疾病得以切除。最近的数据表明，只有12%-33%的肝转移瘤患者在接受新辅助化疗治疗后产生了显著的疗效，可以进行手术切除。这些患者获得病理完全缓解的程度也不尽相同，但总体上较低（在4%到9%之间）。
新辅助治疗的持续时间也被研究。在Kishi等人的一项关键研究中，9个或更长周期的新辅助化疗与完全或主要病理缓解的增加无关（短周期与长周期：57%比55%；P=0.74）。相反，使用的化疗类型，在本例中，FOLFOX联合贝伐单抗，比治疗持续时间对疗效的影响更大。此外，根据该研究小组的记录发现，治疗时间越长，肝损伤的发生率越高（4%比11%；P=0.）。即使在影像学上完全反应后，仍可能有残留的显微肿瘤病灶，许多人认为切除应该包括所有的原始病灶。一项研究记录了83%的患者存在持续的肉眼或显微镜下残留病变或早期原位复发。这一发现可以解释为什么只有20%-50%的患者在接受全身治疗和肝切除后实现长期缓解。
化疗方案的选择已得到广泛研究，但尚无最佳的化疗方案。因此，许多医生根据客观反应率的高低选择治疗方案。在最初不能切除的转移性疾病患者中，有效率和随后的切除率有很强的相关性。常用的治疗方案包括FOLFOX，CAPOX，FOLFIRI（LV，5-FU，和伊立替康）和FOLFOXIRI（LV，5-FU，奥沙利铂和伊立替康），这些都是用于转移性结直肠癌的治疗方案。
一些研究已经检验了不同一线联合化疗方案对CLM的疗效。在一项使用新辅助FOLFIRI的研究中，研究人员报告显示32.7%最初无法切除的肝转移的结直肠癌患者，能够接受具有潜在治愈可能的切除手术。在年的最新分析中，47.5%的患者获得了客观疗效，33%的患者接受了切除术。中位随访56个月后，所有患者的mOS为31.5个月，非切除患者为24个月，而尚未达到切除患者的mOS。所有患者和未切除患者的中位进展时间（mTTP）分别为14.3个月和5.2个月。切除患者的中位无病生存期（mDFS）为52.5个月。Alberts等人的一项研究也发现FOLFOX4在仅有肝转移的结直肠癌患者中有较高的有效率。值得注意的是，这项研究还记录了术后高复发率（73%）。在日本的ROOF试验中，36名患者安全地使用了mFOLFOX6方案，18例部分缓解（50%），12例病情稳定，4例病情进展。FOLFOXIRI也证明了类似的抗肿瘤活性。
为了进行头对头的分析，METHEP试验将名患者随机分为标准（FOLFIRI/FOLFOX4）或强化化疗（FOLFIRI-HD/FOLFOX7/FOLFIRINOX）组。在FOLFIRI/FOLFOX4、FOLFIRI-HD、FOLFOX7和FOLFIRINOX的前4个周期后，ORR分别为33%、47%、43%和57%。FOLFIRINOX的可切除性转化率最高（67%）。此外，Skof等人将CAPIRI（卡培他滨和伊立替康）与FOLFIRI进行了比较，并且CAPIRI在CLMs新辅助治疗中显示出与FOLFIRI相似的ORR。此外，与FOLFIRI方案相比，CAPIRI方案的PFS和OS以及毒性都在可接受范围内。
四、生物制剂的作用
越来越多的证据表明生物制剂在治疗CLM中的作用。这些药物包括抗血管生成药物，如贝伐单抗和抗表皮生长因子受体药物，如西妥昔单抗和帕尼妥单抗。
如上所述，贝伐单抗（bevacizumab）是一种重组人源化单克隆抗体，通过抑制VEGF-A阻断血管生成，是美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一种血管生成抑制剂。贝伐单抗与化疗联合应用的基本原理是，CLM切除术后复发可能是由VEGF介导的微转移生长引起的，抑制VEGF可以防止这种复发。早期的一项研究，验证了围手术期CAPOX加贝伐单抗对高危为接受手续切除的CLM患者的治疗效果。CAPOX联合贝伐单抗的新辅助化疗，ORR为78%（95%可信区间63%–89%）。这项研究还表明，在40%的患者中，异时不可切除的CLM可以转化为可切除的疾病。
Bertollini等人的另一项研究发现在接受FOLFOX6和贝伐单抗治疗的12名患者（57.1%）中显示了客观反应。这项研究还表明，联合应用不会增加术后并发症，而达到高切除率。这一发现进一步被Uetake和Takatsuki等的研究证明，有相似的反应率。尽管贝伐单抗在切除术后会导致伤口愈合不良，但一些研究已经证明了这种药物在CLM治疗中的安全性。
抗EGFR药物在RAS和BRAF野生型（WT）左侧转移性结直肠癌中是有效的，并且已经有一些研究证实了它们在CLM患者治疗中的作用。在PLANET-TTD试验中，帕尼单抗被添加到FOLFOX4或FOLFIRI的化疗方案中，作为KRAS外显子2WT结直肠癌和CLM患者的一线治疗药物。Panitumumab-FOLFOX4组的ORR为74%，Panitumumab-FOLFIRI组为67%，手术切除率分别为45%和59%。帕尼单抗与CAPOX联用的作用也得到了证实，ORR为54%[3]。在KRAS-WT肿瘤患者中，ORR达到了65%（2个CRs和19个PRs），这使得15个患者最初无法切除的肝转移病灶转变为可切除病灶。
西妥昔单抗在该人群中也得到了广泛的研究。在CELIM试验中，比较了一线FOLFOX联合西妥昔单抗和FOLFIRI联合西妥昔单抗，这两种方案在57–68%的患者中表现出了疗效，可切除率从基线时的32%（68例中的22例）增加到化疗后的60%（68例中的41例）[1]。在随访生存分析中，这项研究证实了对于最初不可切除的结肠直肠肝移癌患者，接受了转化治疗并接受了切除术具有更长的生存率。在这项研究中，FOLFOX联合西妥昔单抗和FOLFIRI联合西妥昔单抗似乎是治疗KRAS-WT肿瘤的合适方案。与西妥昔单抗联合FOLFOX6或FOLFIRI的类似活性，已在其他几项研究中得到证实。在日本，KSCC小组研究了33例患者使用S-1和奥沙利铂（SOX）加西妥昔单抗（S-1的进一步讨论见肝转移瘤切除术后的辅助治疗）。他们发现总有效率为63.6%（95%CI为45.1%-79.6%），33例患者中有16例（48%）可以切除肝脏病灶。
相反，新的EPOC试验表明，与单纯化疗相比，化疗（FOLFOX、CAPOX或FOLFIRI）联合西妥昔单抗治疗可切除或次优可切除的KRAS外显子2为野生型的患者，的mPFS缩短[4]。抗EGFR治疗被认为在伴有左侧原发性肿瘤的大肠癌中更有效；然而，本研究中的大多数患者都有左侧原发肿瘤，因此肿瘤位置不能解释在化疗中加入西妥昔单抗后PFS的差异。Pugh等人的研究提示微小RNA（miR-31-3p）表达低的肿瘤患者加入西妥昔单抗不会对其产生不利影响。然而，未来的研究需要进一步调查哪些RAS-WT患者在行CLM切除术后从西妥昔单抗中获益。
最近，一些研究比较了抗VEGF和抗EGFR治疗。在BECK试验中，35例不能切除的CLMs患者被纳入研究，KRAS野生型肿瘤（WT）患者被分配到mFOLFOX6和西妥昔单抗组，而那些KRAS突变的肿瘤（MT）患者被分配到mFOLFOX6加贝伐单抗组。WT肿瘤和MT肿瘤的转化率分别为72.7%和33.3%（P=0.03）。在58.8%的患者中，根据方案进行了肝切除术，ORR为64.7%。研究贝伐单抗与西妥昔单抗治疗后转移瘤的不同组织学，Stremitzer等人发现联合化疗中加入贝伐单抗后，与西妥昔单抗相比，联合化疗的坏死程度更高，但纤维化程度更低，组织学和放射学反应更高，无复发生存期更长。
五、肿瘤侧性
总之，对RAS-WT转移性结直肠癌患者的多项研究表明，与单纯化疗或联合贝伐单抗治疗相比，抗EGFR治疗加化疗对左侧原发性肿瘤患者的OS有改善，而右侧原发性肿瘤患者的OS通常较差，但对贝伐单抗有效。与左侧原发肿瘤患者相比，右侧原发肿瘤患者的OS较低。在一项有趣的回顾性研究中，名在新辅助化疗后切除CLM的患者中，中肠原发性肿瘤（右侧：盲肠至近端横结肠）与后肠肿瘤患者对比，其RFS分别为（15%对27%；P0.）和OS分别为（46%对68%；P0.），右侧比左侧更差，这RAS突变状态无关。
对于不能切除的CLMs患者，新辅助化疗仍是首选方法。尽管FOLFIRI或FOLFIRINOX都是合适的替代品，但在我们的实践中，我们仍通常选择一线使用FOLFOX/CAPOX，且常与bevacizumab或cetuximab/panitumab联合使用（仅对左侧原发患者使用RAS和BRAF-WT）。
六、肝转移瘤切除术后的辅助治疗
一些试验研究了辅助化疗在CLMs切除术后的作用。在早期的5-FU/LV研究中，辅助静脉全身化疗对切除的CLMs患者有显著的DFS益处。这一结果得到了Snoreen等人在HEPA-TICA研究中进一步证实。该研究比较了CAPOX加贝伐单抗或单独使用CAPOX作为辅助治疗，发现两组之间的毒性没有显著差异。
收集两个大型试验的数据，Mitry等人发现在肝转移瘤切除术后使用辅助化疗益处较小。该研究小组结合了来自法语国家联合会消化试验和欧洲癌症研究和治疗组织/加拿大国家癌症研究所临床试验组/意大利肿瘤介入试验的数据，这两个试验都使用了基于5-FU的方案。合并分析包括名患者，手术联合化疗组的mPFS为27.9个月，而仅手术组为18.8个月（HR1.32，95%CI，1.00-1.76；P=0.）。手术联合化疗组的mOS为62.2个月，而仅手术组为47.3个月（HR1.32，95%CI，0.95-1.82；P=0.）。在多变量分析中，辅助化疗也与PFS和OS独立相关。此后不久，Ychou等人比较5-FU/LV辅助治疗与FOLFIRI的差异。使用FOLFIRI对mDFS无统计学意义的改善（24.7个月对21.6个月，5-FU/LV；HR0.89，95%CI0.66-1.；P=0.44）。
为了确定使用毒性较小的治疗方案是否对OS和复发有影响，Hasegawa等人研究了口服尿嘧啶替加氟（一种由细胞转化为5-FU的前药）和亚叶酸盐（UFT/LV）联合手术与单纯手术的作用。研究人员发现UFT/LV治疗组的平均RFS为1.45年，而单纯手术后为0.70年（HR=0.56；95%，CI为0.38-0.83；P=0.）。本研究随后进行了S-1（日本东京太和制药）治疗CLMs患者的II期疗效调查。S-1是一种口服制剂，它结合了替加氟、吉美拉西（二氢嘧啶脱氢酶的抑制剂，可降解5-FU）和奥特拉西（可抑制5-FU在胃肠道中的磷酸化）。S-1通常没有5-FU的胃肠道毒性作用。它是目前日本胃癌患者的标准治疗，其批准范围已扩大到结肠癌。最初，研究人员发现治疗完成率为58.3%，停止治疗的最常见原因是疾病复发。研究表明，3年期DFS和OS的发生率分别为47.4%和80.0%。这些5-Fu的前体药在治疗依从性低或不能接受传统静脉注射疗法的病人时很有用。
对于可切除的异时性CLMs患者，可选择的治疗方法包括局部治疗（如射频消融术[RFA]、选择性内放疗[SIRT]或立体定向体放疗[SBRT]）、预先切除或切除后的新辅助化疗。一般来说，切除术优于局部治疗，因为切除术被认为具有更高的治愈潜力，但头对头的比较这些方法的数据十分有限。对于那些接受前期切除术的患者，如果患者以前从未接受过化疗，则最好使用辅助性FOLFOX或CAPOX，而先前接受过以奥沙利铂为基础的化疗的患者最好单独观察。在肝切除术前接受新辅助化疗的患者，术后可继续使用相同的化疗方案（辅助方案）单独进行观察，如果在新辅助治疗中有肿瘤生长迹象，术后可改用其他化疗方案。同样，在这种情况下，指导治疗选择的数据有限；因此，肿瘤医生和患者之间共享决策的模型是首选。
CLM切除术后辅助化疗的持续时间是有争议的，特别是国际辅助治疗（IDEA）合作的研究结果表明，3个月的辅助FOLFOX/CAPOX不亚于6个月治疗的低风险患者（T1-3N1），切除3期结直肠癌RFS观察的时间段为为3年。目前，考虑到IV期疾病患者结直肠癌复发的高风险性，对切除的CLMs患者进行6个月的辅助（或完全联合新辅助/辅助）化疗仍应是护理标准。
七、联合化疗与肝靶向治疗
化疗与肝靶向治疗的联合应用也得到了广泛的研究。最初在CALGB试验中，Kemeny等人比较肝动脉灌注（HAI）与氟尿嘧啶（FUDR）联合地塞米松（Dex）与全身5-FU/LV的疗效。研究发现，与全身治疗相比，HAI组的mOS显著延长（24.4个月vs.20个月；P=0.4），有效率（47%比24%；P=0.），和肝脏进展时间（9.8个月vs.7.3个月；P=0.）。HAI组肝外进展时间（7.7个月vs.14.8个月；P=0.）明显缩短。这项研究表明，需要对在HAI基础上加全省化疗是否获益进行进一步的研究。Bolton等人在这些数据的基础上，检查了手术切除后，使用HAI替代全身治疗，发现这种方法可以提高手术后的生存率。估计的中位DFS和肝脏DFS发生率分别为1.2年（95%CI为0.9-2.1）和1.8年（95%CI为1.8-NR）。
Chen等人后来通过研究HAI与伊立替康、奥沙利铂和氟尿嘧啶作为不可切除CLMs患者的一线治疗的作用来补充这些初始数据。他们发现ORR为61.3%，mOS为24.8个月，肿瘤进展的中位时间为10.1个月。同样，日本临床肿瘤学组试验8-DI使用5-FU进行HAI并加全身伊立替康，进行了的I/II期研究。该研究组发现，患者有效率为72%，最大生存期为49.8个月（95%可信区间为27.5-78.1个月）。后来，House等人评估在CLMs切除术后给予辅助全身化疗（5-FU/亚叶酸钙+奥沙利铂或伊立替康）时加入HAI-FUDR/Dex的益处。与单纯辅助化疗组（名患者）相比，添加HAI-FUDR组（名患者）的5年肝脏RFS、整体RFS和疾病特异性生存率（DSS）均有改善：分别为75%、48%和79%对55%、25%和55%（P0.01）。
DAngelica等人研究了在HAI中增加贝伐单抗联合全身化疗联合的效果。他们发现了76%的ORR（四个完整答案）。23名患者（47%）在治疗开始后的平均6个月时实现了肝切除。所有患者的mOS和mPFS分别为38个月（95%可信区间28-NR）和13个月（95%可信区间7-16）。研究小组还发现，贝伐单抗的使用对结果没有影响。Levi等人在OPTILIV研究中探讨了在辅助化疗中加入西妥昔单抗的效果。肝R0-R1切除是主要研究终点，本研究的比例为29.7%（95%CI18.5%-40.9%），而在历史对照组（仅辅助化疗）中为15%。客观有效率为40.6%（95%CI为28.6%-52.3%）。中位PFS和OS分别达到9.3个月（95%可信区间7.8-10.9）和25.5个月（95%CI18.8-32.1）。
有几个小组已经研究了经动脉化疗栓塞术（TACE）和RFA治疗在CLM中的作用。在EORTC组间II期研究中，研究人员探讨了RFA加化疗在治疗CLMs中的作用。主要目标是实现30个月的OS大于38%。事实上，RFA联合化疗的30个月OS率为61.7%（95%CI为48.2%-73.9%），而对照组（单纯化疗）的30个月OS率也很高（远高于预期），为57.6%（95%CI44.1%-70.4%）。联合RFA和用药的mPFS为16.8个月（95%CI为11.7-22.1），而单用全身治疗的mPFS为9.9个月（95%CI为9.3-13.7）。联合组的mOS较长（45.3个月vs.40.5个月；P=0.22），但无统计学意义。本研究未能证明RFA较单纯化疗更有优越性。此外，这项研究开始时设计为一个三期试验，但由于病人少而重新设计为二期试验。
Iezzi等人研究了载伊立替康（DEBIRI）的药物洗脱微球联合卡培他滨治疗CLMs的安全性和有效性。在平均11个月的随访中，报告了两个部分反应（PRs），总体疾病控制率为60%（2个PRs，10个稳定疾病）。mPFS和mOS分别为4个月和7.3个月。因此，研究人员确定DEBIRI是一种安全的肝脏定向治疗方法。Martin等人研究了FOLFOX+DEBIRI与FOLFOX+bevacizumab作为不可切除CLMs的一线治疗方法[5]。在6个月时，FOLFOX-DEBIRI组的ORR高于FOLFOX/bevacizumab组（76%对60%；P=0.05）。与FOLFOX/bevacizumab组相比，FOLFOX-DEBIRI组的肿瘤缩小至可切除明显增多（35%比16%；P=0.05），且平均PFS改善（15.3个月比7.6个月）。目前需要进一步的研究来确定这些方法的有效性。
在FOXFIRE、FOXFIREGlobal和SIRFLOX研究中，评估了使用钇-90微球（Y-90）进行选择性内放疗（SIRT）联合全身化疗的作用。这些随机临床试验旨在研究Y-90联合FOLFOX化疗作为结直肠癌的一线治疗方法，与单纯肝转移或肝显性转移患者相比，是否可以提高整体生存率。虽然Y-90的肝脏进展累积发生率显著降低（HR0.51，95%CI0.43-0.62；P0.0），但在mOS组没有显著差异（22.6个月vs.23.3个月，单独化疗；HR1.04，95%CI0.90-1.19；P=0.61）。重要的是，两个研究组之间接受切除的几率没有显著差异（优势比[OR]为1.07，95%CI为0.78-1.48；P=0.67）。基于这些数据，研究人员得出结论，一线使用Y-90联合化疗治疗未经选择的转移性结直肠癌患者是不推荐的。
八、非化疗全身疗法
有几项研究着眼于全身治疗对CLMs患者的影响，而非化疗。虽然这些疗法在临床实践中的应用受到限制，但研究结果是很有意义的。特别是，一些研究已经调查了抗独特型单克隆抗体疫苗在转移环境中的作用。开发这些疫苗的目的是希望通过将表位结构转化为在抗体表面表达的独特型决定簇来克服宿主免疫系统对肿瘤相关抗原的耐受性。一项多机构II期前瞻性试验研究了CLMs根治性切除后，靶向肿瘤相关抗原CEA（CeaVac）和母乳脂肪球（TriAb）的抗独特型单克隆抗体疫苗的使用。不幸的是，联合CeaV-ac和TriAb抗独特型单克隆抗体疫苗治疗2年的RFS并没有改善，也并没有报道的40%的肝切除术更高。研究人员证明，它的耐受性很好，但没有达到预期的终点。
也有一些研究集中在放射免疫治疗（RIT）与天然或放射性标记单克隆抗体的作用。在一项研究中，Ychou等人研究了“I-anti-CEAF(ab′)2”在CLMs辅助治疗中的作用。平均随访个月，mDFS为12个月，mOS为50个月。主要的3级和4级不良事件包括中性粒细胞减少和血小板减少。Sahlmann等人在年详述了以上结果[6]。因此，所有使用anti-CEAI-labetuzumab接受RIT治疗患者的mTTP、mOS和中位病因特异性生存期（CSS）分别为16、55和60个月。继续将患者分为两个亚组：“真正的辅助治疗”组，术后PET或CT检查没有可疑病变和血清CEA水平正常（低于5ng/mL）组，和不符合上述条件组——潜在非辅助组。“真正的辅助治疗”患者（N=39）比“潜在非辅助治疗”患者（N=24）的mTTP（NRvs.6.1个月；HR0.12；P0.）、mOS（75.6vs.33.4个月；HR0.44；P=0.）和CSS（NRvs.41.4个月；HR0.42；P=0.）有改善。重复使用I-labetuzumab进行RIT可能提高生存率，但与显著且通常具有剂量限制性的血液毒性相关。
最后，Morse等人研究了改良自体树突状细胞（DCs）在74例CLM切除术和围手术期化疗后无疾病证据的患者中的应用。在这项II期研究中，患者被随机分为1:1组，经编码过度表达CEA和MUC1抗原水痘病毒载体感染后的CRC细胞修饰过的树突状细胞疫苗（PANV-AC）或PANV-AC联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。两组患者2年的RFS相似（DC/PANV-AC组为47%，PANV-AC/GM-CSF组为55%；P=0.48），两组患者与未接种疫苗的目前发表的对照组相比，mOS显著增加（NRvs.44.1个月；P0.0）。
九、直肠癌同步肝转移的治疗顺序
尽管外科手术仍是肝转移瘤治疗的标志，但对于直肠癌的辅助化疗和放疗时机仍存在很大争议。这场争论的原因是，辐射通常与放射增敏剂（如5-FU）一起使用，以缩小原发肿瘤并降低切除后局部区域失败的风险。5-FU单药治疗对全身转移瘤的疗效有限，因此增加了治疗顺序的问题。术前用氟嘧啶放化疗诱导肿瘤缩小，从而使肿瘤更彻底地切除。一些研究人员提出了一种“肝优先”的治疗方法，包括全身化疗，再切除CLMs，然后对原发性直肠肿瘤进行手术。这种方法的问题在于，它通常需要进行两次手术，并且可能会延迟必须在每次手术前后进行的全身治疗。在一项研究中，vanDijk等人用的治疗顺序包括术前短程盆腔放疗，每次5Gy，然后是CAPOX/贝伐单抗。他们发现2年总生存率为80%（95%CI为66.3%-90.0%），2年复发率为64%（95%CI为49.8%-84.5%）。结论：短程放疗后对所有肿瘤部位进行手术治疗，加上卡铂/贝伐单抗联合治疗是一种可行的、有潜力的治疗方法。在另一项研究中，Kim等人评价早期mFOLFOX6联合短程放疗和手术治疗局部晚期直肠癌和肝转移患者的有效性和安全性。其中一个主要的终点是可切除性，他们发现78%的病人可以手术切除直肠和肝脏。54%的患者观察到局部肿瘤缩小。mOS和mPFS分别为38个月和9个月。考虑到直肠癌的多种治疗方式，直肠癌患者和可切除CLMs的最佳治疗顺序应该是医学肿瘤学家、放射肿瘤学家和外科医生之间多学科讨论的焦点。
十、正在进行的临床试验
目前正在进行一些临床试验，研究治疗CLMs的新疗法。为了确定合适的治疗顺序，CHARISMA试验将患者随机分为单独手术（标准治疗，A组）或6个周期的新辅助奥沙利铂化疗，然后进行手术（B组）[74]。在CAIRO5试验（NCT）中，研究人员计划测试RAS和BRAF肿瘤的突变状态，并根据原发肿瘤的位置选择患者。RAS或BRAF-MT和/或右侧肿瘤的患者将随机分为双药化疗（FOLFOX或FOLFIRI）加贝伐单抗或三药化疗（FOLFOXIRI）加贝伐单抗。RAS和BRAFWT的左侧原发性肿瘤患者将随机分为双药化疗（FOLFOX或FOLFIRI）加贝伐单抗或帕尼单抗。主要结果是mPFS，次要结果包括二次切除率、mOS、ORR、病理完全缓解率和毒性。最后，一些研究正在检查新疗法的作用，如免疫疗法在CLMs的治疗中的作用。在I期试验中，一种称为NKR-2（改良T细胞）的实验性抗癌免疫疗法将经动脉注入肝脏，以治疗不能切除的CLM（NCT）。另一项研究在CLMs患者中检测了Tremelimumab（一种抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4[CTLA-4]抗体）与durvalumab（一种抗程序性死亡配体1[PD-L1]抗体）的联合应用（NCT）。也有一些研究着眼于CLMs的新程序。在COLLISION（一项前瞻性多中心III期随机对照试验）中，研究人员旨在证明在至少有一个可切除或可消融的无肝外疾病的直径小于3cm的CLM（NCT），与肝切除术相比，热消融疗效并不差。这里强调的研究只是正在进行中的众多试验中的一小部分，这些试验正在研究CLMs的最佳治疗方法。
十一、总结
CLMs治疗的进展可使CLMs患者OS延长，这是由于CLMs分期降级和后续转移切除术的增加。关于适当治疗的时机仍有争论；然而，新辅助化疗被广泛接受为一种适当的前期治疗，通常在术后进行辅助化疗。手术切除仍是治疗的标志。尽管在局部治疗中，预防局部疾病进展的策略并不常见。有必要继续进行研究，为CLMs患者开发更标准化的照护算法。
十二、参考文献
1.FolprechtG,GruenbergerT,BechsteinWO,RaabHR,LordickF,HartmannJT,etal.Tumourresponseandsecondaryresectabilityofcolorectallivermetastasesfollowingneoadjuvantchemotherapywithcetuximab:theCELIMrandomisedphase2trial.LancetOncol.;11(1):38–47.
2.NordlingerB,SorbyeH,GlimeliusB,PostonGJ,SchlagPM,RougierP,etal.PerioperativeFOLFOX4chemotherapyandsurgeryversussurgeryaloneforresectablelivermetastasesfromcolorectalcancer(EORTC):long-termresultsofarandomised,controlled,phase3trial.LancetOncol.;14(12):–15.
3.LeoneF,ArtaleS,MarinoD,CagnazzoC,CascinuS,PintoC,etal.Panitumumabin
