编者按
年6月，“肝愈之道，聚焦全程”大型网络直播项目已在《国际肝病》平台正式上线。活动分别以专家公开课、中外会客厅、大咖圆桌派、现场直击等多种形式，围绕病毒性肝炎-肝癌全程管理的热点和前沿话题，分享解读相关领域最新指南、治疗趋势，追踪临床研究最新动态。7月2日，“肝愈之道”首场“大咖圆桌派”隆重播出，活动邀请到北京大学医学部、中国工程院庄辉院士担任名誉主席，中华医学会肝病学分会候任主委、医院南月敏教授担任会议主席；中国医院窦晓光教授、福建医院江家骥教授、上海医院张欣欣教授、医院黄燕教授、山东大学医院蒋雪梅教授医院耿嘉蔚教授等共同围绕“积极应对我国CHB治疗的巨大挑战”这一议题，进行了精彩报告和发言，分享了最新的乙肝指南和临床研究进展。
规范先行——新版《中国CHB防治指南》关键信息解读
随着近年来CHB的治疗理念不断进步，更多新药被开发应用，为CHB的控制和治愈带来了极大的希望。年，在中华医学会感染病学分会及中华医学会肝病学分会的组织下，颁布了《中国慢性乙型肝炎防治指南（版）》[1]，积极适应学科的进步，给临床带来更规范的指导意见。中国医院窦晓光教授针对此次指南更新的关键信息进行了解读。
扩大CHB抗病毒治疗的适应证
年版指南扩大了HBVDNA阳性患者、肝硬化患者以及ALT正常患者抗病毒治疗的指征：低病毒血症且丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续轻度升高的患者存在疾病进展风险，需接受抗病毒治疗；肝硬化患者需接受治疗以期长期临床结局获益，失代偿患者HBsAg阳性即需治疗；部分具有HCC危险因素的ALT正常患者也需要接受治疗，以延缓疾病进展（图1）[1]。
图1、慢性HBV感染抗病毒治疗适应证的选择流程图
年版指南强调了HBVDNA定量在实现CHB治疗目标中的价值，指出HBVDNA定量是抗病毒治疗适应证及疗效判断的重要指标。-年中国台湾地区基于人群的前瞻性REVEAL队列研究纳入名未经治疗的30-65岁CHB患者[2]，平均随访11.4年，结果表明HBVDNA水平越低，HCC风险越低。
CHB患者接受抗病毒治疗，获得完全病毒学应答，可以显著降低疾病进展风险。中国香港地区一项回顾性队列研究纳入-年期间接受恩替卡韦（ETV）和（或）替诺福韦（TDF）治疗至少6个月的例CHB患者[3]，与未获得完全病毒学应答（≥20IU/mL）相比，获得完全病毒学应答（HBVDNA20IU/mL）可以显著降低HCC风险和肝脏相关死亡风险（P值均0.）。韩国一项回顾性队列研究总共纳入例ETV单药治疗至少1年的CHB初治患者[4]，随访中位时间4.5年，持续病毒学应答（HBVDNA12IU/mL）患者的累积HCC发生率显著低于低水平病毒血症（HBVDNAIU/mL，但持续或间断性可测出）患者（P=0.），对肝硬化患者进行亚组分析，得到同样结果（P=0.）。
TAF被推荐为CHB治疗一线用药
与国际指南一致，丙酚替诺福韦（TAF）被年版中国指南推荐作为抗病毒治疗一线用药（图2）[1,5-7]。
图2、各大指南均推荐TAF作为CHB抗病毒治疗一线用药
TAF作为强效安全、“0”耐药的新一代口服抗病毒药物，是CHB初治患者的首选用药。与TDF相比，预磷酸化和磷酰胺酯前药结构使TAF的药效极大提高，靶向肝脏，强效安全。TAF的血浆半衰期延长，在细胞内更快速水解，在血浆中更稳定，全身暴露减少90%。
TAF可以强效抑制HBV复制。和研究表明[8,9]，HBeAg阳性和阴性CHB患者应用TAF治疗4周时，快速降低HBVDNA水平近3log10IU/mL；治疗96周时，HBeAg阳性和阴性患者的完全病毒学应答（HBVDNA29IU/mL）率分别达73%和90%。例CHB患者应用TAF治疗周时的耐药率为零。
此外，TAF还被指南推荐作为化学治疗和免疫抑制剂治疗、儿童进展期疾病或肝硬化患儿、慢性肾病、合并HCV、合并HIV、肝衰竭、HCC或肝移植等多种特殊人群的抗病毒治疗药物[1]。
明确应答不佳患者的治疗方案
年版指南进一步明确应答不佳患者调整治疗的时机与方案[1]：CHB患者应用ETV、TDF或TAF治疗48周，若HBVDNA2×IU/mL，排除依从性和检测误差后，可调整核苷（酸）类似物（NAs）治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用）（C2）。也可以联合聚乙二醇干扰素-α（Peg-IFNα）治疗（B1）。
乙肝肝硬化患者应用ETV、TDF或TAF治疗24周，若HBVDNA2×IU/mL，排除依从性和检测误差后，建议调整NAs治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用）（C2）。
关于病毒学完全应答，各大指南对HBVDNA下限的要求更低。年《非一线核苷（酸）类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识》指出[10]，CHB患者，特别是肝硬化患者经过长期抗病毒治疗后，血清中HBVDNA没有达到检测不出或20IU/mL，即病毒低水平复制，会导致肝脏炎症活动，疾病继续进展，甚至发生HCC。而EASL和AASLD等国际指南要求HBVDNA10IU/mL。
总之，年版指南扩大了抗病毒治疗适应证，对HBVDNA、年龄和ALT等关键评估指标进行了更新，对于HBVDNA20IU/mL、年龄30岁或ALTULN的患者，应该积极考虑抗病毒治疗。TAF被指南推荐为CHB初治人群和多个特殊患者人群的一线治疗药物。指南明确了NAs应答不佳患者调整治疗的时机与方案，CHB患者治疗48周或肝硬化患者治疗24周应答不佳，可调整治疗方案。
现实与挑战——从一项中国CHB临床管理现状的真实研究谈起
CHB已经成为全球性重要的公共卫生问题。大数据和新数据技术的使用有助于促进医学研究的发展，并提高人们对健康和疾病的理解。大数据在医疗卫生领域的应用是我国的重点项目，政府和研究者已经启动了几项推广大数据的计划，然而，直到最近几年，电子医疗记录数据，医院数据库的数据，才在中国得到常规应用。
年3月，福建医院肝病中心江家骥教授团队在APASL上公布了《中国福州地区CHB临床管理：一项基于电子医疗记录数据的回顾性、横断面分析》[11]。研究旨在充分了解真实世界中我国CHB患者的临床管理现状，这对于解决未满足的医疗和公共卫生需求至关重要。江家骥教授会上具体介绍了该项回顾性、横断面研究成果，以及研究数据背后所揭示的我国CHB临床管理的一系列现实问题。
研究对国家健康医疗大数据平台（福州）数据进行分析，数据库覆盖中国福州地区37家医院超过万患者的资料，数据检索的标识日期定为年患者首次因乙肝来院就诊的日期，基线期定为数据检索标识日期前12个月。排除数据检索标识日期前观察12个月的患者，对年有慢性HBV特异性诊断代码或实验室结果（HBsAg、HBVDNA、ALT等）的患者数据进行描述性分析。
基于感染状态和治疗情况，将例慢性HBV感染者分为3组：接受抗病毒治疗组、有治疗指征（根据年中国指南）但未接受治疗组以及无治疗指征且未接受治疗组。男性和女性HBV感染者在不同年龄段的分布相似，大部分（99.01%）患者年龄≥18岁，25岁以下慢性HBV感染者较少，与我国计划免疫的成功实施相关。65%以上入组患者的年龄为25-50岁，较少合并感染，合并肝纤维化和肝硬化较常见，而失代偿性肝病和肝细胞癌（HCC）则不常见，合并非肝脏相关疾病的患病率较低。随着老龄化，慢性HBV感染者合并症的患病率有增加趋势。
约半数患者在数据检索标识日期时已接受抗病毒治疗（定义为接受当前处方治疗），几乎所有接受治疗的患者都应用核苷（酸）类似物，以恩替卡韦治疗为主。在已接受抗病毒治疗的慢性HBV感染者中，仍然为HBVDNA阳性的患者比例为27%，其中，但可检出HBVDNA，但是IU/mL（低水平病毒血症）的患者比例为20%，ALT＞1×ULN的患者比例为11%（图3）；在有治疗指征但未接受治疗的慢性HBV感染者中，存在肝纤维化或肝硬化的患者比例高达63%，HBVDNA阳性的患者比例高达74%，ALT＞1×ULN的患者比例为29%（图4）；在无治疗指征且未接受治疗的慢性HBV感染者中，HBVDNA阳性的患者比例高达32%，ALT＞1×ULN的患者比例为9%。
图3、已接受抗病毒治疗慢性HBV感染者的特征
图4、有治疗指征但未接受治疗慢性HBV感染者的特征
研究表明，在所有慢性HBV感染患者中，50.06%接受了抗病毒治疗，14.61%有治疗指征，但未接受治疗，35.33%无治疗指征且未接受治疗。因此，尽管符合年版指南的抗病毒治疗指征，仍有相当比例（约15%）的患者未接受治疗，这些患者为肝纤维化或肝硬化的比例高达63%。
中国慢性乙型肝炎防治指南的发展历程，经历了年版、年版直至最新的年版。年版指南扩大了CHB抗病毒治疗的适应证，提出更加积极地应对乙肝挑战：中国CHB患者应尽可能采用高敏方法检测HBVDNA，监测疾病进展，对于抗病毒治疗的患者，HBVDNA降得越低越好（20IU/mL），最大限度地长期抑制HBV复制，降低肝病进展和HCC风险，做到“应检尽检，应治尽治”。
病例讨论——TAF强效、零耐药，为CHB初治及应答不佳者之首选
病例1
50岁男性，因体检发现乙肝标志物阳性20年，于年3月28日就诊，既往肝功能正常，未治疗。检测HBsAg：.88IU/mL，HBeAg：.87S/CO；HBVDNA：5.41×IU/mL（检测下限10IU/mL）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）：.1U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）：80.7U/L，总胆红素（TBIL）：21.7μmol/L，直接胆红素（DBIL）：11.7μmol/L；肝脏硬度值（LSM）：7.8kPa；腹部超声示肝、脾及门静脉系正常。启动丙酚替诺福韦（TAF）抗病毒治疗。
治疗3个月时，复查HBVDNA水平迅速降低至检测下限，ALT、AST恢复正常；9个月时，维持病毒学应答和生化应答，HBsAg降至.78IU/mL，HBeAg降至74.84S/CO；14个月时（年5月25日），维持病毒学应答和生化应答。
基线未检测eGFR，3个月时，检测eGFR为79.18mL/min/1.73m2，14个月时，eGFR回升至93.63mL/min/1.73m2，肾功能有所改善。
病例1显示出TAF具有强效抑制病毒复制的特点，TAF治疗3个月，患者HBVDNA水平迅速降低至检测下限。
病例2
35岁女性，年4月13日检测HBsAg和HBeAg阳性，HBVDNA：1.04×IU/mL；ALT：U/L，AST：U/L，TBIL：36.5μmol/L，DBIL：11.7μmol/L，未启动抗病毒治疗。
年5月4日复查，HBsAg：.85IU/mL，HBeAg：.19S/CO；ALT：.1U/L，AST：.3U/L，TBIL：18.6μmol/L，DBIL：10.1μmol/L。启动TAF抗病毒治疗。
治疗约4周时（年6月1日）复查，HBVDNA：IU/mL；ALT和AST迅速恢复正常。
病例2显示，对于ALT异常、提示有肝功能损伤的CHB患者，TAF具有强大的修复功能，ALT可迅速恢复正常。
病例3
41岁男性，乙肝病史20年，发现肝硬化病史6个月，转氨酶正常，血常规正常，LSM：23.1kPa，腹部超声示肝硬化。于年7月3日启动TAF治疗，获得完全病毒学应答，相关检测指标见表1。
表1、病例3相关检测指标
病例3虽然转氨酶正常，可检出HBVDNA，eGFR轻度升高，并且已经发生肝硬化，适合启动TAF治疗，并且获得了完全病毒学应答。
黄燕教授最后总结，多项研究表明ALT正常的中国CHB患者中仍有约20%存在显著肝纤维化[12-15]。韩国一项研究表明，与接受治疗的ALT≥2×ULN的CHB患者相比，未接受治疗的ALT正常患者的HCC发病率及死亡/肝移植率更高，表明ALT正常的未治患者存在疾病进展的风险[16]。年版中国指南扩大了ALT正常患者抗病毒治疗的指征（表2）
表2、年版指南扩大ALT正常患者抗病毒治疗的指征
TAF具有强效、零耐药的特点而被各大权威指南推荐为一线抗HBV治疗药物。应用TAF治疗1个月，快速降低HBVDNA近3log10IU/mL，HBeAg阳性与阴性患者治疗96周时的病毒学完全应答率分别达73%和90%，应用TAF治疗周时，与TDF治疗者相比，ALT复常率更高。周时，TAF相关耐药发生率为0%。年版指南扩大了抗病毒治疗适应证，TAF被指南推荐为CHB初治人群和多个特殊患者人群的一线治疗药物。
山东大学医院蒋雪梅教授进行了精彩发言：年版中国指南扩大了抗病毒治疗的指征，对HBV阳性和ALT水平升高“零”容忍。继续强调CHB的治疗目标为最大限度地长期抑制HBV复制，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生。
理论上，只要有慢性HBV感染，无论哪个疾病阶段，包括免疫耐受期患者，都存在疾病进展的风险。ALT水平并不能完全反映肝脏的炎症状态。研究表明，ALT正常的患者仍有相当比例存在明显炎症或肝纤维化，ALT1-2×ULN的CHB患者发生疾病进展的风险显著升高。旧版指南要求CHB的治疗指征为ALT2×ULN，会有相当比例的患者不能及时得到治疗。因此，对于ALT正常或轻度升高患者，仍然要评估疾病进展风险，积极抗病毒治疗。
对所有患者，包括对经济条件较差者在重要的治疗节点，应该进行高灵敏HBVDNA检测。对于初治患者，根据高敏检测HBVDNA结果，评估是真正处于免疫控制期，还是有低水平HBV复制，仍然有疾病进展风险？结合患者年龄以及肝硬化和肝癌家族史等因素，积极考虑抗病毒治疗。在治疗期间，CHB患者治疗48周或肝硬化患者治疗24周，通过高敏HBVDNA检测，评估是否应答不佳而需要调整治疗方案。
在患者第一次就诊时，医生应取得患者信任，要让患者认识到CHB可能发生疾病进展，导致不良的临床结局，充分了解患者的HBV感染家族史以及肝硬化和肝癌家族史，强调定期监测的重要性，除了定期复查ALT之外，还要包括病毒量、腹部超声和肝弹性检测等。理论上，免疫耐受期患者的病毒载量较高，往往HBVDNA水平2×IU/mL，如果监测过程中，发现HBVDNA水平下降，即使ALT正常，腹部超声和肝弹性检测没有提示显著肝纤维化，仍然要考虑发生了免疫清除，应该考虑积极抗病毒治疗。对于已经治疗的患者，提高服药的依从性，强调不要随意停药或间断用药，强调定期监测的重要性，包括病毒量、肝功能和影像学检查等。
医院耿嘉蔚教授讨论了口服一线抗病毒药物的选择策略：对于抗病毒药物的选择，要考虑药物的疗效和可能的不良反应，考虑患者宿主因素，包括自身疾病的特点（病毒量、肝功能、是否有肝硬化、HCC或肝衰竭）、是否合并其他疾病（骨骼系统疾病、慢性肾病等）或其他肝病（脂肪性肝病、自身免疫性肝病等）以及年龄、妊娠等因素，还要考虑药物可及性和经济学因素。TAF强效，零耐药，安全性良好，如果患者的经济状况良好，可以首选TAF治疗。
一线口服抗病毒药物均为强效、低耐药，强调正规治疗，快速抑制病毒是硬道理，不用过多担心耐药问题，在治疗过程中，规律监测和随访，如果发生耐药或应答不佳，应及时调整治疗方案。
小结
庄辉院士在大会总结中指出，年版指南对于ETV/TDF治疗应答不佳的患者，即HBVDNAIU/mL，但仍然能够测到的这部分人群的
