肝纤维化是一个病理生理过程，是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生。肝纤维化是肝脏对慢性炎症、坏死或其他损伤的修复反应，肝硬化则是肝纤维化的终末结局。肝纤维化是终末肝病的早期阶段，对肝纤维化进行有效治疗可以防止发展为终末肝病。
如何发现肝纤维化？
我们怎样才能发现肝纤维呢？当发现下面这些临床症状，你就应该提高警惕，作进一步的检查确诊，以便早发现、早诊断、早治疗。
1、疲乏无力：此为肝纤维早期常见症状之一。
2、食欲减退：有时伴恶心，呕吐。
3、慢性消化不良：腹胀气、便秘或腹泻、肝区隐痛等。临床上部分患者无明显的慢性肝病史，经进一步检查才发现。
4、慢性胃炎：许多慢性肝炎患者出现反酸、嗳气、呃逆、上腹部隐痛及上腹饱胀等胃区症状。
5、出血：慢性肝炎由于肝功能减退影响凝血酶原及其他凝血因子的合成。肝纤维化临床表现常出现蜘蛛痣、鼻衄、牙龈出血、皮肤和黏膜有紫斑或出血点，女性常有月经过多。出现上述症状往往提示肝纤维已经发展到肝硬化的阶段。
肝纤维化是怎样产生的？
肝纤维化是由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生的病理生理过程，其病因众多，在临床上最常见的有：病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、自身免疫性疾病等。肝纤维化的发病机制与慢性炎症反应密切相关。
肝脏炎症由轻度发展到重度，重症炎症进一步发展出现肝纤维化，甚至肝硬化。肝纤维化是细胞外基质降解与增生失去平衡，引起肝脏纤维组织沉积的一种可逆性的病理过程。
肝脏受到损害时肝脏细胞分泌多种细胞因子，刺激肝星状细胞等活化为肌成纤维细胞，分泌细胞外基质，破坏肝脏结构，肝细胞数减少，血管结构紊乱，发生肝纤维化。
细胞外基质的降解和沉积失衡是导致肝纤维化的原因，细胞外基质的起源细胞具有成纤维细胞或肌成纤维细胞特性。
肝纤维化中的主要细胞因子有转化生长因子β、血小板衍生因子、血管内皮生长因子、缩血管性细胞因子、脂肪素、趋化因子等，这些因子共同参与肝纤维化的发生。
肝纤维化的发生机制主要有肝脏受损引起的慢性炎症反应，转化生长因子β通过多种途径诱导肝纤维化，肝脏损伤使肝细胞凋亡缺失诱导肝纤维化，氧化应激导致星状细胞活化引起肝纤维化。
肝脏细胞损伤时引起星状细胞活化，与肝细胞、免疫细胞以及内皮细胞互相作用，分泌多种因子引起肝硬化。
肝纤维化的治疗目的为减轻细胞坏死，减轻肝纤维化，减慢疾病发展，防治肝硬化、肝癌及其并发症的发生，延长寿命，改善生活质量。
传统疗法效果如何？
在各种原因所致的肝纤维化、肝硬化中，病毒性肝炎是最常见且主要的原因。据统计，全球每年因肝纤维化、肝硬化导致死亡的慢性肝病患者例数达万。
我国是肝病大国，拥有大量的乙肝和丙肝患者，其中大部分患者未经有效治疗逐渐发展为肝纤维化、肝硬化。因此，积极防治肝纤维化、肝硬化的发生、发展，显得尤为重要。
近年研究表明，肝纤维化是一种可逆性的病变，合理的治疗可以达到缓解甚至治愈肝纤维化的目标，这为治疗肝纤维化、肝硬化提供了可行性依据，更提出了挑战。
目前，治疗肝纤维化的传统疗法包括以下几种：
1、原发病的病因治疗，如抗病毒治疗、抗血吸虫治疗、戒酒、低脂饮食等。有研究者发现，抗病毒治疗能显著延缓丙肝后肝硬化的进展。
2、针对肝纤维化产生的治疗，如抑制肝星状细胞活化增殖（干扰素、藜芦醇、S-腺苷蛋氨酸、氯沙坦、噻唑烷二酮等）、促进肝星状细胞的凋亡（胶霉毒素、姜黄素等）、抑制胶原合成、促进胶原分解，对影响纤维化发展炎症因子进行调控、保护肝细胞，促进细胞外基质降解等综合治疗也取得了一定的疗效。
3、肝移植被认为是一种能有效替代无功能肝细胞的临床治疗方法，但受到肝源缺乏、并发症多、排异反应和价格昂贵等诸多因素的限制，使其难以在临床上广泛应用。在少数接受了肝移植的患者中，3、12、36个月的生存率分别是94%、88%、79%。
总之，尽管目前治疗肝纤维化的方法较多，但存在费用昂贵、疗效欠佳、不良反应多等因素，未能在临床推广应用。因此，急需寻找一种更有效的替代疗法，以更好地治疗肝纤维化这种容易危及患者生命的疾病。
干细胞疗法带来希望！
干细胞疗法就是我们要寻找的这种替代疗法。干细胞尤其是间充质干细胞具有比较强的自我更新和增殖能力，可以分化为多种细胞，干细胞疗法成为修复机体损伤的重要方法。
间充质干细胞可分化为肝脏细胞，间充质干细胞治疗肝纤维化，可以补充受损的肝细胞，修复肝脏组织，使其成为代替肝脏移植、改善肝功能的有效方法。
吴玉卓等将84例乙型肝炎失代偿期患者随机分为2组，常规组(n=42)采用对症治疗，同时口服恩替卡韦、扶正化瘀胶囊；干细胞组(n=42)在常规组治疗的基础上，经肝左右动脉移植自体骨髓间充质干细胞1×10^6/kg。
治疗前及治疗后12、24周，检测肝纤维化、肝功能及终末期肝病模型系统评分，统计患者1年生存率。研究结果具体如下：
1、肝纤维化：两组治疗后的透明质酸、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原蛋白水平均低于治疗前(P0.05)；干细胞组治疗后12、24周的上述指标均低于常规组(P0.05)。
2、肝功能：两组治疗后的丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素水平均低于治疗前(P0.05)，白蛋白、胆碱酯酶、凝血酶原活动度水平均高于治疗前(P0.05)；干细胞组治疗后12，24周的丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素水平均低于常规组，胆碱酯酶水平高于常规组(P0.05)。
3、终末期肝病模型系统评分：两组治疗后的终末期肝病模型系统评分均低于治疗前(P0.05)，干细胞组治疗后24周的终末期肝病模型系统评分低于常规组(P0.05)。
4、1年生存率：干细胞组1年生存率高于常规组(50%，69%，P0.05)。
研究结果表明，采用自体骨髓间充质干细胞移植治疗失代偿期乙型肝炎，能够显著改善肝纤维化状态和肝功能，提高患者1年生存率。
Amin等在针对慢性HCV感染所致肝纤维化患者(n=20)的研究中，使用了自体骨髓源性的间充质干细胞，并通过脾动脉注射间充质干细胞（每名患者10x10^6个细胞），随访6个月显示，间充质干细胞治疗可以显著降低患者TBil、AST、ALT、PT及INR，增高Alb水平，达到改善肝纤维化症状的效果。
间充质干细胞抗纤维化的作用机制
近年来，已有多项研究表明，间充质干细胞具有抗肝纤维化及改善肝功能的潜能，但其机制尚未完全明确。可能与以下几方面因素相关：
1、分化为肝样细胞
间充质干细胞的肝细胞样分化是参与肝脏再生的重要机制之一。通过肝细胞生长因子(HGF)、成纤维生长因子、表皮生长因子(EGF)等处理，间充质干细胞能够向肝样细胞分化。
此外，通过与肝实质细胞团块共同培养，间充质干细胞也能分化为肝样细胞。间充质干细胞不仅能够直接分化为肝细胞，同时它也能够促进自身内源性肝细胞的增殖，二者相辅相成，共同起到抗纤维化的作用。
间充质干细胞参与调控肝细胞增殖与凋亡的过程，增加肝细胞再生，减少肝细胞的衰老及凋亡，从而延缓肝纤维化，保护肝细胞。
2、免疫调节
多项报道均提示间充质干细胞对T淋巴细胞具有免疫抑制性。对于B淋巴细胞，间充质干细胞对其也有一定的免疫抑制作用。
Che等学者报道间充质干细胞能够在生物体外抑制B淋巴细胞的增殖、分化和抗体的生成，具体机制包括通过下调B淋巴细胞诱导成熟蛋白-1和上调B淋巴细胞特异性激活蛋白抑制其增殖，通过抑制蛋白激酶B、P38丝裂原活化蛋白激酶氧化磷酸化反应调控其分化。
当肝脏的免疫细胞数量不平衡或细胞侵润，可以破坏免疫保护状态，从而导致肝脏细胞受损或纤维化。因此，间充质干细胞的免疫调节作用是治疗肝脏纤维化的一个重要方式。
3、对肝星状细胞的影响
肝纤维化或肝硬化源于细胞外基质(ECM)的产生和降解失衡。任何导致失衡的因素均可以导致肝脏的纤维化。肝星状细胞(HSC)是正常肝脏和纤维化时合成ECM的主要细胞。
当肝脏受损时，HSC被激活，由静息状态的储脂细胞转变成肌成纤维样细胞，产生大量ECM，间充质干细胞通过抑制HSC活化，诱导活化HSC凋亡和阻止ECM的生成来重新调节肝纤维化过程，在肝纤维化中起显著作用。
HSC的活化进而引起以I、Ⅲ型胶原为主的ECM合成增多和(或)降解减少是肝纤维化发生和发展的中心环节。基质金属蛋白酶(MMPs)可以清除ECM，而肝纤维化形成过程中MMPs特异性抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)的过表达导致MMPs的减少，进而ECM大量沉积导致肝纤维化的发生。多项试验证明间充质干细胞可以减少胶原沉积，降解ECM，从而逆转肝纤维化的进程。
4、旁分泌作用
间充质干细胞的旁分泌作用在肝脏的修复过程中起着至关重要的作用，通过旁分泌一些细胞因子，调控肝脏内部的微环境，从而起到抗纤维化的作用。
作为一种治疗方法，肝细胞生长因子(HGF)被认为是肝再生过程中必不可少的细胞因子，组织损伤后HGF表达上调，HGF可促进HSC凋亡以抑制肝纤维化病程进展。间充质干细胞可上调肝组织内HGF的表达，从而改善肝功能，并减轻肝纤维化。
脐带间充质干细胞能够分泌出大量不同类别的营养因子，包括HGF、血管内皮生长因子、IGF-1、单核细胞趋化蛋白-1、基质细胞衍生因子-1、IL-8、脑源性神经营养因子、胶质细胞衍生的神经营养因子等。
这些因子能够预防细胞凋亡、促进血管生成、调节炎症反应以及激活原始干细胞，从而为组织的自身修复提供有利环境。
某些营养因子，如IL-10、HGF、神经生长因子、TGF-β、肿瘤坏死因子-α等，能够调控肝纤维化中活化肝星状细胞的增殖，减少胶原组织的合成，从而延缓肝纤维化的进展。
如何预防肝纤维化
1、情绪稳定
肝脏与精神情志的关系非常密切。情绪不佳、精神抑郁、暴怒、激动均可影响肝的机能，加速病变的发展。要心情开朗，振作精神，消除思想负担，有益于病情改善。
2、积极治疗肝脏炎症
各种因素导致肝脏损伤，在炎症活动期要重视保肝抗炎治疗，必要时住院治疗，切莫因为症状较轻或者没有症状就掉以轻心，在最短时间内控制炎症，避免肝脏纤维化的发生。
病情稳定期可做些轻松工作或适当活动，进行有益的体育锻炼，如散步、做保健操、打太极拳、练气功等。活动量以不感觉到疲劳为度。
3、用药从简
盲目过多地滥用一般性药物会加重肝脏负担，不利于肝脏恢复。对肝脏有害的药物如异烟肼、巴比妥类应慎用或忌用。
4、戒烟忌酒
长期饮酒，尤其是烈性酒，可导致酒精性肝硬化。因此，饮酒可使肝硬化患者病情加重，并容易引起出血。长期吸烟不利于肝病的稳定和恢复，可加快肝硬化的进程，有促发肝癌的危险。
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