果糖的代谢特点；
果糖对肝脏的病理生理影响；
果糖与NAFLD相关性的循证医学证据；
我们是否应该严格限制果糖摄入。
果糖的代谢特点人体的小肠和肝脏通过特异性转运果糖的蛋白GLUT2和GLUT5（肝脏还有GLUT8）吸收果糖。有学说认为，肠道能吸收大部分日常膳食中的果糖。而当摄入高剂量果糖时，溢出的果糖由肠道菌群转为短链脂肪酸或直接转运至肝脏加重其负担（图2）2。
图2低剂量果糖在肠道代谢，高剂量果糖溢出部分由肝脏代谢2
在进入细胞后，果糖在果糖激酶的作用下迅速转变为1-磷酸果糖，并通过一系列代谢途径转化为甘油三酯、磷脂、鞘脂等脂质类物质或加入三羧酸循环。与葡萄糖代谢受底物的负反馈调节不同，果糖激酶为非限速酶，也就意味着果糖的代谢速度要远快于葡萄糖（图3）3。
图3果糖与葡萄糖的代谢途径3
从上图我们可以看出果糖进入脂代谢通路的步骤更加便捷迅速。在小鼠肝细胞中进行的实验也证明果糖在肝细胞中参与脂肪酸合成的效率要比葡萄糖高约30%，其产生的多种代谢产物（如丙酮酸、乳酸、谷氨酸、柠檬酸等）的浓度是葡萄糖的2-10倍（图4）4。
图4在小鼠肝细胞培养基中用13C标记相同浓度的葡萄糖或果糖，检测各个主要的糖代谢途径中多种代谢产物的浓度，结果显示果糖的代谢产物是葡萄糖的2-10倍4
果糖对肝脏的病理生理影响除了参与肝脏的脂代谢通路，果糖还会对肝脏造成多种病理生理影响。
图5果糖对肝脏产生多种病理生理影响
果糖增加肝脏炎症反应：一项动物试验显示在持续喂养5个月后，高果糖喂食组小鼠的炎症因子水平，包括IL1、IL6、TNF和CD2、CD5、EMR1均高于玉米淀粉喂食组（图6）5。
图6高果糖喂食组（紫色）小鼠的细胞炎症因子水平（IL1、IL6、TNF和CD2、CD5、EMR1）高于玉米淀粉喂食组（绿色）5
果糖加速肝细胞衰老：有学说认为，不同于慢性摄取果糖导致的肝细胞参与脂肪生成，急性摄取果糖会消耗大量ATP，而ATP不足会阻止正常的肝细胞凋亡和增殖，促进肝细胞衰老和尿酸过量生成，进而促进活性氧(ROS)的形成，使肝细胞更容易坏死，并诱导炎症反应和纤维化（图7）6。
图7急性摄取果糖在肝细胞内迅速消耗ATP，致肝内ATP存储不足，加速肝细胞衰老，诱导炎症反应和纤维化6
果糖致肝脏胰岛素敏感性降低：在一项对9名正常体重的健康男性志愿者进行的随机双盲交叉对照研究中，分别轮流给予中等剂量果糖（40g/d）、高剂量果糖（80g/d）、高剂量葡萄糖（80g/d）和高剂量蔗糖（80g/d）饮食各三周。不同饮食模式前后的正糖钳夹试验对比显示：与等量的葡萄糖和蔗糖相比，高果糖饮食升高内源性葡萄糖生成率，降低肝脏胰岛素敏感性7。
基于以上病理生理改变，高果糖喂养常被作为基础研究中NAFLD和NASH动物模型的造模方式。除此之外，多项循证医学证据也证实了二者间存在紧密联系。
果糖与NAFLD相关性的循证医学证据日常生活中高果糖摄入主要来自含糖饮料，8年美国健康与营养调查中显示含糖饮料占添加糖的70%。奶茶/可乐/果汁（ml）含糖45-60g克，其中果糖20-30g（图8）。图8常见饮料的含糖量含糖饮料的摄入增加可使肝脏脂肪显著增加：在一项丹麦的研究中，对47例超重者分别给予普通可乐（1L/d）、牛奶（1L/d）、无糖可乐（1L/d）和水饮用6个月（1L/d）后，通过MRI检查显示：普通可乐组相较其他三组，肝脏脂肪增加-%，腹腔内脏脂肪增加24-31%（图9）8。图9饮用含糖饮料6个月，肝脏脂肪含量增加%以上与之相对，限制果糖摄入能显著减少肝脏脂肪。在一项美国加州的研究中，对41例果糖摄入50g/d的肥胖青少年给予9天限制果糖的饮食（总热量摄入与研究前一致），第10天复查MRI发现：与基线相比，肝脏脂肪含量从7.2%减少到3.8%（p0.01)，腹腔内脏脂肪面积（VAT）从cm2下降到cm2（p0.01)，哪怕是在体重未减轻的亚组中也有相同趋势（p=0.02）（图10）9。图10限制果糖摄入显著减少肝脏脂肪，体重未减轻者亦有相同趋势9过多的果糖摄入可用于预测NAFLD：一项对照研究入组了49例经肝穿确诊的NAFLD患者及24名健康对照者，结果显示，NAFLD组的果糖摄入量是非NAFLD组的2-3倍(P0.05)10。另一项横断面研究入组了31例经超声诊断但无典型危险因素（糖尿病、肥胖或血脂等）的NAFLD患者与30名健康对照者，结果显示，NAFLD组过多摄入添加糖（50g/d）的比例显著增多，且摄入高果糖添加的软饮料可以用于预测NAFLD（敏感度%、特异性76%）。提示过多的果糖摄入能用于预测NAFLD，且独立于肥胖等代谢因素11。
对于已患NAFLD者，增加果糖摄入与更严重的肝纤维化相关：在一项美国北卡罗来纳州的研究中，对例经肝活检诊断非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis,NASH）的患者按日常饮食中的含糖饮料摄入量进行分层，在校正年龄、种族、性别、BMI及代谢指标后，一周内每天均饮用含糖饮料的NASH患者，其肝纤维化的程度显著高于不饮用或偶尔饮用的患者，同时他们的尿酸水平更高12。
现有研究的局限在于：1.大都只是小样本分析，缺乏大样本的证据支持。2.当前，高果糖摄入的定义并无统一标准，各研究团队对高果糖摄入的评价标准也不尽相同。可供参考的是WHO年推荐的每日游离糖摄入应低于25克，包括添加到食品和饮料中的单糖（如葡萄糖、果糖）和双糖（如蔗糖或砂糖）以及天然存在于蜂蜜、糖浆、果汁和浓缩果汁中的糖13。
果糖与NAFLD相关性的循证医学证据事实上，我们平日在生活中摄取的果糖并不少，既然过量果糖摄入对肝脏并无益处，是否需要严格限制所有含果糖的食物摄入呢？
天然果糖的摄取主要来源于水果，而添加果糖则主要来自含糖饮料（奶茶、果汁、碳酸饮料等）。一项年的荟萃分析评价了各类食物对NAFLD的影响（图11）14。
图11各类食物对NAFLD的影响14
根据该项研究，我们认为适量的水果摄入并不影响NAFLD患病率，但软饮料常会导致高热量高果糖的摄入，而高热量高果糖与脂肪肝相关。但未来还需要更多的大样本研究探索果糖与NAFLD风险之间的直接相关性，以及不同来源的果糖是否有区别。
总结果糖的代谢速度要远快于葡萄糖，能迅速参与脂代谢通路。除了参与肝脏的脂代谢通路，果糖还会增加肝脏炎症反应、加速肝细胞衰老、导致肝脏胰岛素敏感性降低。小样本的循证医学证据显示过量果糖摄入增加肝脏脂肪含量及肝纤维化，可能独立于体重增加。日常生活中软饮料常会导致高热量高果糖的摄入，而伴随果糖摄入的高热量可能是NAFLD更直接的原因。参考文献1.ThomasJensen,etal.JHepatol.;68(5):–
2.CholsoonJang,etal.CellMetab.;27(2):-.e3.
3.崔艳芬.果糖与肿瘤关系的研究进展[J].中国肿瘤临床,,46(24):-
4.LeiLiu,etal.CellMetab.;32(4):-.e7
5.JelenaT,etal.NatureMetabolism.;2(10):-
6.SalamahMohammadAlwahsh,etal.ArchToxicol.;91(4):-
7.IsabelleAeberli,etal.DiabetesCare.;36(1):-6
8.MariaMaersk,etal.AmJClinNutr.;95(2):-9
9.Jean-MarcSchwarz,etal.Gastroenterology.;(3):-
10.XiaosenOuyang,etal.JHepatol.8;48(6):-9
11.NimerAssy,etal.CanJGastroenterol.8;22(10):-6
12.ManalFAbdelmalek,etal.Hepatology.;51(6):–
13.DavidStuckler,etal.BullWorldHealthOrgan.;94(8):-73
14.KaiyinHe,etal.BrJNutr.;(1):1-13.
《糖尿病学术前沿》介绍：
诺和诺德医学事务团队长期
