大家好，我是小清。本次为大家介绍一篇近期发表在NatureCommunication上的文章，题目为Hepatocytemitochondria-deriveddangersignalsdirectlyactivatehepaticstellatecellsanddriveprogressionofliverfibrosis。本文的通讯作者YuryV.Popov教授来自哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心（BethIsraelDeaconessMedicalCenter），致力于肝脏疾病的研究。
肝纤维化是一种伴随于多种慢性肝病的肝脏病变，不同的慢性肝病患者对肝纤维化的敏感性存在差异，引起这种差异的确切分子机制尚不清楚，但已知的是，肝纤维化起始原因是细胞损伤和死亡。肝细胞受到损伤或死亡后，可由线粒体释放高免疫原性的损伤相关分子（mito-DAMPs），mito-DAMPs作为最有效的“危险信号”之一，可触发先天免疫系统对受损或死亡的肝细胞进行清除。但是，尚不清楚肝细胞来源的mito-DAMPs是否会影响肝纤维化的发生，作者为此展开了研究。
作者首先利用抗纤维化的FVB小鼠和纤维化易感的BALB/c小鼠构建了给予硫代乙酰胺（TAA，纤维化诱导剂）后的恢复模型，发现FVB小鼠和BALB/c小鼠清除死亡肝细胞的速率有明显差别，FVB小鼠清除死亡肝细胞的速率比BALB/c小鼠快，在TAA诱导纤维化之后恢复也更快，说明对死亡肝细胞的清除过程可能影响肝纤维化的发生。（见下图）
Fig1.死亡肝细胞的清除过程可能影响肝纤维化的发生
对体内死亡细胞进行识别和清除的过程称为“胞葬作用”，负责胞葬的主要细胞是巨噬细胞。作者发现纤维化易感的BALB/c小鼠肝脏中胞葬功能受损，而在抗纤维化的FVB小鼠中，巨噬细胞的消除也使其不再具有纤维化抗性。（见下图）
Fig23.纤维化易感小鼠胞葬作用受损，巨噬细胞被消除的小鼠不再具有纤维化抗性
以上结果进一步说明了巨噬细胞对死亡肝细胞的清除过程影响肝纤维化发生，作者认为这可能是由未被及时清除的死亡肝细胞释放mito-DAMPs导致的。于是作者验证了mito-DAMPs对肝纤维化的影响，发现肝脏来源的mito-DAMPs破坏了FVB小鼠的纤维化抗性，说明mito-DAMPs可促进纤维化。（见下图）
Fig4.肝脏来源的mito-DAMPs破坏FVB小鼠的纤维化抗性
肝星状细胞（HSCs）是肝纤维化的主要效应细胞，为了研究mito-DAMPs的促纤维化作用是否由于其对HSCs进行了激活，作者用不同浓度的mito-DAMPs处理HSCs，发现HSCs发生明显形态学变化，且增殖能力变强，促纤维化基因的表达水平上升。说明mito-DAMPs直接激活HSCs从而促进肝纤维化。（见下图）
Fig5.mito-DAMPs直接激活HSCs
总之，本文的研究发现未被及时清理的死亡肝细胞线粒体可分泌产生“危险信号”mito-DAMPs，mito-DAMPs直接激活肝星状细胞从而驱动肝纤维化进程。本文为肝纤维化的产生机理提供了新的见解，表明了靶向调节mito-DAMPs的释放或巨噬细胞的胞葬作用可能会成为治疗肝纤维化的有效方法。
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