联合化疗是胃肠道恶性肿瘤患者术后辅助治疗的重要手段。化疗药物在杀伤癌细胞的同时，对正常人体细胞也有较大损伤。化疗所致的药物性肝损伤是常见众多的不良反应之一，也是肿瘤患者不能按时、足量化疗的原因之一，因此在一定程度上限制了化疗药物的应用及其疗效。文献报道，目前抗肿瘤药物引起的肝损伤已占药物性肝损伤的1/5~1/4，成为其第二大病因。本文回顾分析南京大医院肿瘤中心年至年收治的例胃肠道恶性肿瘤术后辅助化疗患者，研究其化疗过程中肝损伤的发生率及相关因素。
临床资料
年至年我科收治的胃肠道恶性肿瘤（包括胃癌、结肠癌、直肠癌）术后辅助化疗患者例，均经病理组织学确诊为恶性肿瘤并且有术后辅助化疗适应证。所有患者在初次化疗前肝功能正常，肾功能正常，血常规、心电图均在正常范围，无肝转移病史。根据NCCN指南行术后辅助化疗4~6周期，观察化疗期间肝损伤的发生率、发生时间及与其相关的因素。
化疗药物性肝损伤的诊断标准
参照急性药物性肝损伤诊治建议（草案）中针对急性药物性肝损伤的诊断标准进行评价：
①与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期；
②有停药后异常肝脏指标迅速恢复
的临床过程；
③排除其他病因或疾病所致的肝损伤；
④再次用药反应阳性。
符合以上诊断前３项或前3项中有2项符合，加上第4项，均可确诊为药物性肝损伤。
化疗药物性肝损伤的分度标准
参照WHO不良反应分度标准NCI-CTC4.0版本，如表1所示。
相关项目
宿主因素：包括不同肿瘤类型、分期、年龄、性别、是否有乙型肝炎病毒携带、长期酗酒史等。
非宿主因素：包括疗程中是否发生II度以上骨髓抑制、中重度消化道反应、不同化疗方案等。
肝损伤发生的时间：观察不同患者化疗后发生肝损伤的时间，比较两周期化疗前或两周期化疗后出现肝损伤的比例。
统计学方法
采用SPSS17.0软件进行统计分析，计数资料组间差异
采用χ2检验，分析与化疗肝损伤有关的因素。
结果
胃肠道恶性肿瘤患者术后辅助化疗中肝损伤的发生率２００例患者中，发生肝损伤者１１６例，发生率为５８．０％。其中Ｉ度肝损伤７８例，发生率为３９．０％；ＩＩ度肝损伤３３例，发生率为１６．５％；ＩＩＩ度肝损伤５例，发生率为２．５％；无ＩＶ度肝损。Ｉ度肝损伤发生率最高。
相关因素
宿主因素 ①恶性肿瘤类型与分期：胃癌患者１００例，５９例发生化疗肝损伤，发生率为５９．００％；结肠癌患者６５例，３９例发生肝损伤，发生率为６０．００％；直肠癌患者３５例，１８例发生肝损伤，发生率为５１．４３％。三组发生率间差异无统计学意义（χ２＝０．７６８，Ｐ＝０．６８１）。临床分期：Ⅰ期２３例，１１例发生肝损伤，发生率为４７．８３％；Ⅱ期７０例，４１例发生肝损伤，发生率为５８．５７％；Ⅲ期１０７例，６４例发生肝损伤，发生率为５９．８１％。Ｉ期患者较ＩＩ、ＩＩＩ期患者的肝损伤发生率低，但三组间发生率差异无统计学意义（χ２＝１．１３１，Ｐ＝０．５６８）。②年龄、性别：年龄＜６０岁者化疗肝损伤的发生率为５４．５５％（６０／１１０），年龄≥６０岁者化疗肝损伤的发生率为６２．２２％（５６／９０），两组发生率间差异无统计学意义（χ2＝１．１９８，Ｐ＝０．２７４）。男性化疗肝损伤的发生率为５８．１６％（８２／１４１），女性化疗肝损伤的发生率为５７．６３％（３４／５９），两组发生率间差异无统计学意义（χ２＝０．００５，Ｐ＝０．９４５）。③乙型肝炎病毒携带史：乙肝病毒携带者化疗肝损伤的发生率为７５．６８％（２８／３７），无乙肝感染者化疗肝损伤的发生率为５３．９９％（８８／１６３），差异有统计学意义（χ２＝５．８２３，Ｐ＝０．０１６）。④长期酗酒史：有长期酗酒史者化疗肝损伤的发生率为７３．６８％（２８／３８），无酗酒史者化疗肝损伤的发生率为５４．３２％（８８／１６２），两者差异有统计学意义（χ２＝４．７３７，Ｐ＝０．０３０）（表２）。
非宿主因素 ①骨髓抑制：化疗过程中发生ＩＩ度以上骨髓抑制者的肝损伤发生率为６２．７１％（３７／５９），无严重骨髓抑制者为５６．０３％（７９／１４１），有较重骨髓抑制的患者肝损伤略高于无骨髓抑制者，但两者差异无统计学意义（χ２＝０．７６３，Ｐ＝０．３８２）。②消化道反应：化疗过程中出现ＩＩ度以上消化道反应者的肝损伤发生率为６９．１２％（４７／６８），无严重消化道反应者为５２．２７％（６９／１３２），两者差异有统计学意义（χ２＝５．２２８，Ｐ＝０．０２２）。③不同化疗方案：胃癌患者应用两药联合ＦＬＯ方案（草酸铂＋ＣＦ＋５－ＦＵ）化疗的肝损伤发生率为５２．２４％（３５／６７），胃癌患者应用三药联合ＦＬＯＴ方案（草酸铂＋ＣＦ＋５－ＦＵ＋紫杉醇）化疗的肝损伤发生率为７２．７３％（２４／３３）。三药联合化疗较两药联合化疗的肝损发生率较高，两者差异有统计学意义（χ２＝３．８３７，Ｐ＝０．０４８）（表２）。
肝损伤出现的时间 有酗酒史或乙肝病毒感染者较其他患者更易在前两周期中出现肝损伤，化疗两周期前出现肝损伤的占该类型肝损伤患者的７２．５５％（３７／５１）。无基础肝病者多在化疗两周期后出现肝损伤，化疗两周期前出现肝损伤的占该类型肝损伤患者的５３．０２％（７９／１４９）。两者差异有统计学意义（χ２＝５．９４８，Ｐ＝０．０１５）。
讨论
恶性胃肠道肿瘤的特点是容易复发和转移，因此，除了极少数特别早期的没有复发高危因素的患者术后可以不化疗外，大多数患者需行术后辅助化疗。我国恶性胃肠道肿瘤的早期发现率低，需行术后化疗的患者更多。肝功能损伤是化疗较常见的不良反应之一，常导致化疗药物减量、延迟用药及停药等，影响了治疗的效果及患者的生活质量。
本研究中，２００例胃肠道恶性肿瘤术后辅助化疗患者化疗过程中肝损伤的总发生率为５８．０％。可见在消化道恶性肿瘤术后辅助化疗的过程中，肝损伤是一个不容忽视的问题。我们对与化疗肝损伤相关的一系列宿主及非宿主因素进行了分析。结果显示，乙肝病毒携带、酗酒、中重度消化道反应及三药联合化疗方案会增加化疗肝损伤的发生率，且有酗酒史及乙肝病毒感染者更易在化疗周期的早期阶段出现肝损伤。我国是乙型肝炎病毒感染的大国，随着肿瘤发病率的升高和细胞毒性化疗药物广泛应用于抗肿瘤治疗，ＨＢＶ感染的肿瘤化疗患者也增多。乙肝病毒感染常导致慢性肝炎、肝硬化，肝细胞变性，肝脏解毒能力下降，因此化疗后容易出现肝损伤。本研究中，３７例乙型肝炎病毒携带者在化疗过程中２８例出现肝损伤，肝损伤发生率明显高于无乙肝病毒携带者，两者差异有统计学意义，与相关报道一致。因此，建议有乙肝病毒感染者在化疗期间可常规应用保肝药物预防肝损伤的发生。另外，化疗过程中患者免疫力下降会诱发乙肝病毒的复制。有报道在接受化疗的乙肝表面抗原阳性的肿瘤患者中，１４％～５０％的患者体内ＨＢＶ被重新激活，故建议常规口服拉米夫定、阿德福韦等抑制乙肝病毒复制的药物，以进一步减少化疗肝损伤的发生率。本研究发现既往有长期酗酒史者化疗期间肝损伤的发生率也明显增高。长期大量饮酒，酒精导致肝脏损害引起肝纤维化。多数患者全无临床症状但肝组织却已有慢性肝炎或肝硬化的变化。酒精性肝病在西方人是较常见的肝病，但近年来随着我国经济的发展，人民生活水准的提高，对酒的消耗量也快速的成长，酒精性肝病也逐渐增多。长期酗酒与化疗肝脏损害的相关性虽报道不多，但是不可忽视，尤其本研究得出的相关性较为显著，更应引起重视。对于有长期酗酒史的患者应加强肝功能的检测，在化疗期间可常规应用保肝药物预防肝损伤的发生。消化道反应是化疗过程中常见的不良反应之一，多表现为恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘等，严重者会导致消化系统功能紊乱。胃肠道肿瘤术后患者消化系统结构已发生改变，因此化疗过程中更易发生消化道反应。本研究发现化疗后患者出现中重度消化道反应时易并发肝功能异常，两者之间存在密切的关系，说明化疗后出现中重度消化道反应也是肝功能损害的一个重要原因。因此，积极防治化疗引起的消化道反应，可以减少肝损伤的发生，保障化疗顺利实施。化疗期间患者免疫功能通常较低，并发白细胞下降尤其是粒细胞缺乏时容易引发细菌、病毒和真菌等各种感染，此时机体会释放大量炎症因子，在药物引发肝损伤的过程中加剧组织损伤，另外感染后应用的抗生素，也会增加肝损伤的发生率，本研究有无严重骨髓抑制的两组间虽无统计学差异，但在临床实践中仍应引起重视本研究发现大部分化疗肝损伤发生在化疗两周期后，可能与化疗药物及其代谢产物在肝内的蓄积有关。经过了多周期化疗后患者更易出现肝损伤，故对于已经接受过多次化疗的患者更应密切观察肝功能，早发现，早治疗，必要时可以提前预防性使用保肝药物或者减少化疗药物剂量。另外，本研究发现胃癌术后辅助化疗中，三药联合方案化疗比两药联合化疗的肝损伤发生率高，故对于有乙肝病毒携带、长期酗酒史、消化道反应重的患者考虑避免三药联合化疗以保障化疗按时足量顺利进行。
总的来看，胃肠道恶性肿瘤术后辅助化疗患者化疗肝损伤的发生率较高，而联合化疗是消化道恶性肿瘤术后辅助化疗的主要有效治疗方法，因此甲氧沙林搽剂能治疗白癜风北京白癜风怎么治疗
