利胆剂是一类具有改善胆汁代谢，促进胆汁分泌及排泄的药物。慢性肝脏疾病可因肝细胞或肝内胆管病变，引发胆汁生成减少和/或胆汁排泄障碍，导致胆汁酸及胆汁中的各种代谢产物在肝内蓄积。不论何种病因致使正常时需经胆汁排泄的各种物质(尤其是胆汁酸)在肝内潴留，均可诱发肝损伤；如肝损伤持续将导致胆汁淤积性肝病。因此，减少肝细胞内胆汁酸和胆汁中潜在毒性成分的潴留是胆汁淤积性肝病治疗的主要策略，也是利胆剂治疗慢性肝病的主要靶点。
一、胆汁淤积是利胆剂治疗慢性肝病的理论基础
胆汁的生成和排泄是肝脏的主要功能之一。胆汁主要由肝细胞合成及分泌，具有许多重要的功能，包括①帮助消化食物脂肪，帮助脂类及脂溶性维生素吸收；②形成微胶粒，稳定胆汁内的脂质，使胆固醇不致析出和沉淀；③排泄胆固醇、药物、重金属和其他有害物质；④清除肾脏不能滤过的脂溶性物质；⑤分泌IgA和炎性细胞因子，防御肠源性细菌和病毒感染；⑥保持肠-肝循环，回收胆汁酸盐等物质；⑦胆汁内的激素类物质有利于机体的发育和生长。
胆汁淤积临床定义为任何原因导致肝内外胆汁排泄障碍，胆汁不能正常流入十二指肠，反流入循环血液，从而造成一系列病理生理改变的临床综合征。本文所述的胆汁淤积均为肝内胆汁淤积，系指胆道系统无机械性梗阻所致的胆汁流减少和胆汁排泄障碍。胆汁淤积引发的疏水性胆汁酸及毒性代谢产物在肝内蓄积，可诱发肝细胞凋亡、坏死及肝内微环境紊乱，进而引起肝纤维化甚至肝硬化。以胆汁淤积为主要表现的慢性肝病又称胆汁淤积性肝病，如原发性胆汁性胆管炎(PBC)、自身免疫性肝炎(Autoimmunehepatitis，AIH)、原发性硬化性胆管炎(Primarysclerosingcholangitis，PSC)、药物性肝病、酒精性肝病等。
胆汁淤积性肝病是一组异质性疾病。多数情况下，胆汁淤积的病因不明，没有特效治疗方法。某些罕见的胆汁淤积性肝病，如进行性家族性肝内胆汁淤积(progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC)，即使病因明确，也无特异治疗方法。因此，胆汁淤积性肝病的治疗主要是阻断引发胆汁淤积的病理生理机制，减少胆汁酸及胆汁中毒性代谢产物在肝内的潴留，这也是利胆剂治疗慢性肝病的理论基础。
二、胆汁淤积的发病机制
正常的胆汁分泌有赖于肝细胞上存在的大量膜转运系统、胆管上皮细胞以及胆汁分泌器结构和功能的完整性。胆汁淤积可因胆汁分泌过程中的遗传性或获得性病变或胆汁流阻塞所致。基于病变始发部位的不同，胆汁淤积的发病机制大致可分为肝细胞型和胆管细胞型。
（1）肝细胞型：各种病因导致肝细胞损伤，引发肝细胞内与胆汁代谢的酶活性减低；或肝细胞基侧膜、毛细胆管膜与胆汁成分转运及排泄相关的转运蛋白表达异常；致使胆汁分泌及胆汁流量显著减少或胆汁成分异常，最终导致胆汁排泄障碍及胆汁淤积。另外，慢性肝损伤时，毒性化学物质、药物及离子造影剂等可通过竞争性抑制肝细胞膜的转运功能，使胆盐分泌减少，诱发胆汁淤积。肝细胞型胆汁淤积的病因包括：①先天性病因-如BSEP突变所致的PFIC2、先天性胆汁酸合成缺陷、良性复发性肝内胆汁淤积，MDR3突变和囊纤维化(cysticfibrosis)所致的胆汁淤积；②获得性病因-如病毒性肝炎、AIH、酒精性肝病、药物性肝病、缺血性肝病及败血症等。
（2）胆管细胞型：各种病因引发胆管上皮细胞损伤，导致胆管上皮细胞膜转运蛋白表达下调，胆汁分泌减少，影响胆汁的流动性及胆汁排泄；或慢性胆管损伤致胆管广泛纤维化或增殖性改变，诱发胆管广泛狭窄或闭塞，最终导致胆汁排泄机制全面衰竭。病因包括：PBC、PSC等。
无论是肝细胞型或是胆管细胞型，一旦出现胆汁淤积，均将引起肝细胞及胆管细胞凋亡或坏死，最终导致肝纤维化甚至肝硬化。
三、胆汁淤积性肝病的治疗
1．治疗原则首先是病因治疗。病因不明或病因明确但无特异治疗方法的胆汁淤积性肝病，治疗的目标是减少肝细胞内胆汁酸和胆汁中潜在毒性成分的潴留。主要策略包括：①刺激胆汁分泌，改善胆汁流动性及促进胆汁排泄；②刺激肝细胞将高毒性、脂溶性胆汁成分代谢为低毒性的亲水性物质，通过肝细胞基侧膜分泌入血，最后通过尿液或肠道排出。
2．药物治疗靶点胆汁淤积可始于肝细胞胆汁分泌紊乱(肝细胞型胆汁淤积)或胆汁排泄障碍(胆管型胆汁淤积)。这种区分对于选择利胆药物治疗具有重要的意义，因为刺激胆汁分泌的药物对于肝细胞型胆汁淤积有效，如妊娠肝内胆汁淤积(intrahepaticcholestasisofpregnancy,ICP)，但不适于胆管型(阻塞型)胆汁淤积。许多被认为是非阻塞型胆汁淤积的肝病，可能伴有阻塞性成分的存在，如PSC和PBC的后期常伴明显的胆管狭窄或胆管闭塞，这也是熊去胆酸(Ursodeoxycholicacid，UDCA)治疗不同分期PBC患者，疗效存在明显差异的原因之一。胆汁淤积性肝病治疗的靶点包括：①激活核受体，刺激肝细胞及胆管上皮细胞分泌胆汁；②改善与胆汁代谢相关的酶的活性，促进肝细胞将胆汁成分转运入血，减少胆汁酸在肝细胞内潴留；③抑制胆汁酸的肠肝循环，调节胆汁酸池中亲水性胆汁酸与疏水性胆汁酸的比例，保护肝细胞和胆管上皮细胞免受疏水性胆汁酸的毒性作用；④抑制疏水性胆汁酸诱导的肝细胞凋亡及肝纤维化。
（未完待续）
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