作者：黄磊杰范建高上海交通大医院
他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，他汀除了能降低血脂外，还具有抗氧化、改善内皮细胞功能、抗炎、抗纤维化、抗肿瘤、改善内皮细胞功能等作用。提示他汀除了用于治疗高脂血症外，或许能应用于其他慢性疾病的治疗。从前人们考虑到他汀可能会加重肝病患者的肝损伤程度，偏向于研究他汀用于肝病患者的安全性，近年来才开始注意到他汀治疗的肝病获益。不同种类肝脏疾病动物模型的实验研究表明，他汀可减轻肝脏炎症、抑制肝纤维化和降低门静脉压力。包含有各种类型慢性肝病和肝硬化患者的回顾性队列研究表明，以降低血液低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平为目的的他汀治疗还能阻止肝病进展和肝功能失代偿，降低肝病死亡和肝细胞癌发病风险。多项随机对照的临床试验表明，肝硬化患者服用他汀可降低门静脉压力及减少肝病死亡风险。绝大多数人能够耐受他汀治疗，并且慢性肝病、代偿期肝硬化以及转氨酶轻度升高的患者可以安全使用他汀，他汀导致的严重的药物性肝损害和肝衰竭罕见。为此，治疗高脂血症的他汀类药物在防治心血管疾病的同时能够使慢性肝病患者的肝脏获益，但在将慢性肝病和肝硬化列入他汀治疗的适应证之前，还需要更完善更严谨的随机对照的临床试验来进一步证实其治疗效果和安全性。
一、他汀类药物治疗非酒精性脂肪性肝病
非酒精性脂肪性肝病是代谢综合征累及肝脏的表现，其与血脂紊乱互为因果且经常合并存在，而心血管疾病则是非酒精性脂肪性肝病患者死亡的首要病因，50%以上的非酒精性脂肪性肝病特别是其严重类型非酒精性脂肪性肝炎患者有使用他汀治疗的适应症。多项动物实验研究显示，他汀通过激活固醇调节元件激活蛋白（SREBPs）、过氧化物酶体增殖物激活受体ɑ(PPARα)以及促进游离脂肪酸的β氧化可减轻肝细胞脂肪变，他汀通过影响肝星状细胞细胞旁信号通路可以抑制脂肪性肝炎模式动物肝脏星状细胞的活化和纤维化，然而也有相反结果的实验研究报道。
来自希腊的阿托伐他汀治疗冠心病的评估（GREACE研究)将例冠心病合并高脂血症（低密度脂蛋白胆固醇增高）患者随机分为阿托伐他汀（24mg/d）治疗组和未治疗组，随访3年。在基线肝酶异常患者中，治疗组（例）和对照组（例）心血管事件发生率分别为10%和30%，他汀治疗使心血管事件相对风险下降68%；并且治疗组肝酶显著降低，而对照组肝酶继续增高。在例基线肝酶正常患者中，治疗组和对照组心血管事件发生率分别为14%和23%，他汀治疗使心血管事件相对风险降低39%。提示合并肝酶异常的冠心病患者，他汀治疗不但心血管获益大而且能改善肝功能。在Dongiovanni等报道的例肝活检证实的非酒精性脂肪性肝病患者中例有他汀服药史，使用他汀的患者肝脂肪变、气球样变、炎症坏死程度以及肝纤维化程度都比未使用他汀的患者显著下降。Nascimbeni等的研究也提示他汀对非酒精性脂肪性肝病患者起到减少肝脂肪变、抑制肝纤维化和阻止肝病进展的作用。尽管如此，当前仍需设计更严谨和更大规模的随机双盲安慰剂对照的临床试验（RCT）来证实他汀对非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎患者的治疗效果。
二、慢性病毒性肝炎患者应用他汀的肝脏获益
他汀在众多慢性肝损伤模式动物的实验研究中表现出良好的抗炎和抗肝纤维化作用。最近有两项大样本的回顾性队列研究分别利用台湾国民健康保险数据库和美国丙型肝炎病毒感染退伍军人数据库(ERCHIVES)探讨治疗高脂血症的他汀对无肝硬化的慢性病毒性肝炎患者预后的影响。主要分析指标包括死亡、肝硬化和肝细胞癌的发病率、以及随访期间血清肝纤维化标志物变化和干扰素抗病毒治疗的效果，结果显示他汀治疗降低肝硬化的发病率和死亡率，且能减少丙型肝炎相关肝癌的发病风险。鉴于这两项研究都是回顾性调查，易产生信息偏倚，且不能保证数据的完整性和同质性。在更严谨完善的随机双盲安慰剂对照的临床试验（RCT）发表提供高质量的数据以前，暂不建议推荐他汀用于慢性病毒性肝炎患者预防肝硬化的发生。
三、肝硬化患者应用他汀的肝脏获益
近年来有6项临床研究探讨他汀对肝硬化患者的治疗作用，肝硬化的病因主要是慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎和长期过量饮酒。三项大样本的回顾性队列研究通过校正重要混淆变量后比较随访期间使用他汀（辛伐他汀最常用）与不使用他汀患者终点事件的差异，结果都提示他汀治疗能够降低肝硬化失代偿及死亡风险，甚至还降低肝细胞癌的发病风险。2项随机双盲安慰剂对照的临床试验（RCT）显示，与安慰剂组相比，他汀能够显著降低肝硬化患者的肝静脉压力梯度（HVPG），分别有55%服用辛伐他汀（40mg/d共3月）和91%服用阿托伐他汀（20mg/d共1月）的患者HVPG较治疗前下降超过20%。，来估计门静脉压力高低。研究对象的肝脏贮备功能Child-Pugh分级大多数为A级、极少数为C级，提示他汀治疗对降低肝硬化患者门脉压力可能有一定临床意义。Abraldes等通过随机双盲安慰剂对照的临床试验（RCT）探讨辛伐他汀对肝硬化伴门脉高压患者的治疗效果，研究的主要终点事件为2年内再出血或死亡。近期有食管胃静脉曲张破裂出血的例肝硬化患者被随机分为辛伐他汀治疗组（开始20mg/d，2周后40mg/d，疗程2年）和安慰剂组。试验开始1年后，服用安慰剂的78人中有30人达到了主要终点事件（39%），服用辛伐他汀的69人中有22人达到了主要终点事件（31.8%），安慰剂组和辛伐他汀组死亡率分别为22%和9%，后者主要归因于肝病死亡减少。
最近，Kamal等的一篇系统综述和荟萃分析共纳入1个随机双盲安慰剂对照的临床试验（RCT）和9个观察性研究，累计例慢性肝病患者，其中例患者使用过他汀。结果发现，他汀可以延缓肝纤维化进展，预防肝硬化患者失代偿，降低慢性肝病患者的全因死亡率。他汀治疗肝硬化患者的机制涉及改善肝脏内皮细胞功能、调节肝内血管张力、抗肝纤维化从而降低门脉压力，以及减轻全身和肝脏炎症反应等方面。体外实验显示他汀还能抑制肿瘤细胞的增殖和粘附，诱导肝癌细胞凋亡，并可抑制肝硬化模式动物肝内血管生成。为此，他汀可能还减少或延缓肝硬化患者肝细胞癌的发病风险。
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