中国药房年第28卷第27期
摘要目的：系统评价复方丹参滴丸/片对慢性乙型肝炎肝纤维化的作用，为临床提供循证参考。方法：计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、EMBase、Medline、万方数据库、中文科技期刊数据库、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库，收集复方丹参滴丸/片联合恩替卡韦（试验组）对比恩替卡韦单用（对照组）治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的随机对照试验（RCT），提取资料并按照Cochrane系统评价员手册5.1.0提供的偏倚风险评估工具进行质量评价后，采用RevMan5.3统计软件进行Meta分析。结果：共纳入9项RCT，合计例患者。Meta分析结果显示，试验组患者丙氨酸转氨酶水平[SMD＝-0.44，95％CI（-0.86，-0.01），P＝0.04]、透明质酸水平[SMD＝-1.53，95％CI（-2.28，-0.79），P＜0.]、层黏连蛋白水平[SMD＝-0.93，95％CI（-1.41，-0.46），P＜0.]、Ⅳ型胶原水平[SMD＝-1.38，95％CI（-2.13，-0.63），P＜0.]和Ⅲ型前胶原水平[SMD＝-1.42，95％CI（-1.60，-1.23），P＜0.]均显著低于对照组，乙肝病毒脱氧核糖核酸阴转率[OR＝3.73，95％CI（2.14，6.49），P＜0.]显著高于对照组，差异均有统计学意义。结论：复方丹参滴丸/片能改善慢性乙型肝炎肝纤维化患者肝功能与肝纤维化情况，提高抗病毒效果。关键词复方丹参滴丸；复方丹参片；慢性乙型肝炎；肝纤维化；系统评价；疗效
慢性乙型肝炎是我国常见病、多发病，其每年约有2.1％～2.6％患者可进展为肝硬化[1]。而慢性乙型肝炎肝硬化患者再进展到原发性肝细胞癌的年发生率为4.8％[2]。因此，积极预防和逆转肝纤维化对于延缓肝硬化的发生，提高患者的生命质量至关重要[3]。目前，临床用于慢性乙型肝炎肝纤维化治疗的药物有限，因此探索有效的治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的方法具有重要意义。
复方丹参滴丸/片是由丹参、三七、冰片组成的中药制剂，具有活血化瘀、理气止痛、抗肝纤维化的功效。多项研究报道了复方丹参滴丸/片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效，但各研究样本量较小，所得结论参考价值有限，且目前尚无相关系统评价报道。因此，本研究采用Meta分析的方法系统评价了复方丹参滴丸/片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效，以期为临床提供循证参考。
1资料与方法
1.1检索策略计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、EMBase、Medline、万方数据库、中文科技期刊数据库、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库，检索时限为年1月－年8月。中文检索词：“复方丹参滴丸”“复方丹参片”“慢性乙型肝炎”“肝纤维化”；英文检索词：“Compounddanshendrippingpill”“Compounddanshentablets”“ChronichepatitisB”“Liverfibrosis”。采用主题词与关键词相结合的方式进行检索。1.2纳入与排除标准1.2.1研究类型
国内外公开发表的随机对照试验（RCT），语种限定为中文和英文。1.2.2研究对象
符合慢性乙型肝炎诊断标准，且具有抗病毒指征的患者，性别、种族、年龄不限。排除标准：①自身免疫性肝病、脂肪性肝病、药物性肝炎及丙型肝炎（HCV）、丁型肝炎（HDV）等其他嗜肝病毒感染者；②既往有丹参、三七或冰片等中草药过敏史者；③妊娠期或哺乳期妇女。1.2.3干预措施
对照组患者仅给予恩替卡韦治疗，试验组患者在对照组治疗的基础上加用复方丹参滴丸/片治疗，疗程不限。1.2.4结局指标
①丙氨酸转氨酶（ALT）水平；
②透明质酸（HA）水平；
③层黏连蛋白（LN）水平；
④Ⅳ型胶原（CⅣ）水平；
⑤Ⅲ型前胶原（PCⅢ）水平；
⑥乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）阴转率。1.3资料提取与质量评价由两位研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并录入数据。如遇分歧则与第三位研究者协商后解决。提取内容包括第一作者、发表年份、干预措施、结局指标等信息。根据Cochrane系统评价手册5.1.0提供的偏倚风险评估工具对纳入的研究进行方法学质量评价，具体包括：随机分配方法、分配方案隐藏、是否采用盲法、结果数据的完整性、选择性报道研究结果及其他偏倚来源[4]。
1.4统计学方法采用Cochrane协作网提供的系统评价软件RevMan5.3进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）作为效应量，计量资料采用标准化均数差（SMD）作为效应量，各效应量均采用95％置信区间（CI）表示，检验水准α＝0.05。当各研究间无统计学异质性时（P＞0.1，I2≤50％），采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则需分析异质性的来源，并对可能引起异质性的因素进行亚组分析，未找到异质性的原因则采用随机效应模型进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。2结果2.1纳入研究基本信息与方法学质量评价初步检索到83篇相关文献，应用EndnoteX6文档管理软件进行查重后，阅读题目和摘要排除综述以及其他与研究主题不符的文献，最终纳入9篇（项）研究，合计例患者，发表语种均为中文[4-12]。纳入研究样本量为38～例，疗程为6～12个月。7项研究试验组患者给予恩替卡韦0.5mg，qd+复方丹参滴丸10粒，tid[4-9,12]，2项研究试验组患者给予恩替卡韦0.5mg，qd+复方丹参滴片3片，tid[10-11]。9项研究均为RCT。所有研究基线资料基本相似，除1项研究采用随机数字表法分组以外[6]，其余研究虽提及随机但均未描述具体的分组方法，所有研究均未报道分配隐藏、盲法、退出/失访和选择性报道情况，其他偏倚亦不清楚。纳入研究偏倚风险见图1、图2。
2.2Meta分析结果2.2.1ALT水平
4项研究报道了ALT水平，共计例患者[5,10-12]。各研究间有统计学异质性（P＝0.，I2＝74％），采用随机效应模型分析，详见图3。Meta分析结果显示，试验组患者ALT水平显著低于对照组，差异有统计学意义[SMD＝-0.44，95％CI（-0.86，-0.01），P＝0.04]。
2.2.2HA水平
8项研究报道了HA水平，共计例患者[4-11]。各研究间有统计学异质性（P＜0.，I2＝94％），采用随机效应模型分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患者HA水平显著低于对照组，差异有统计学意义[SMD＝-1.53，95％CI（-2.28，-0.79），P＜0.]。
2.2.3LN水平8项研究报道了LN水平，共计例患者[4-11]。各研究间有统计学异质性（P＜0.，I2＝88％），采用随机效应模型分析，详见图5。Meta分析结果显示，试验组患者LN水平显著低于对照组，差异有统计学意义[SMD＝-0.93，95％CI（-1.41，-0.46），P＜0.]。
2.2.4CⅣ水平
8项研究报道了CⅣ水平，共计例患者[4-11]。各研究间有统计学异质性（P＜0.，I2＝95％），采用随机效应模型分析，详见图6。Meta分析结果显示，试验组患者CⅣ水平显著低于对照组，差异有统计学意义[SMD＝-1.38，95％CI（-2.13，-0.63），P＜0.]。
2.2.5PCⅢ水平
7项研究报道了PCⅢ水平，共计例患者[5-11]。各研究间无统计学异质性（P＝0.79，I2＝0），采用固定效应模型分析，详见图7。Meta分析结果显示，试验组患者PCⅢ水平显著低于对照组，差异有统计学意义[SMD＝-1.42，95％CI（-1.60，-1.23），P＜0.]。
2.2.6HBV-DNA阴转率
4项研究报道了HBV-DNA阴转率，共计例患者[5,7-8,11]。各研究间无统计学异质性（P＝0.46，I2＝0），采用固定效应模型分析，详见图8。Meta分析结果显示，试验组患者HBV-DNA阴转率显著高于对照组，差异有统计学意义[OR＝3.73，95％CI（2.14，6.49），P＜0.]。
2.3敏感性分析剔除样本量小于50的研究对临床主要的肝纤维化血清生化评估指标以及HBV-DNA阴转率进行敏感性分析。详见表1。由表1可知，剔除后除ALT水平的统计学结果有变化外，其余指标剔除前后的统计学结果均未发生改变，表明本次Meta分析结果总体较为稳定。
2.4安全性纳入研究均未报道不良反应以及严重不良反应，提示复方丹参滴丸/片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化安全性较好。但是，由于纳入研究的对象均为中国人群，所以复方丹参滴丸/片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化应用于其他种族及国家的情况尚不明确。3讨论慢性乙型肝炎是我国常见的慢性疾病，可进展为肝纤维化、肝硬化。早期的肝纤维化是可逆的，后期假小叶形成则是不可逆的。因此，对肝纤维化不同阶段的针对治疗是非常重要的。众所周知，抗病毒是慢性乙型肝炎治疗的重要方法，然而我国上市的干扰素、拉米夫定等抗病毒药物抗肝纤维化作用有限，部分患者治疗后最终仍然可进展为肝硬化。因此，在积极进行抗病毒治疗的同时，联合应用抗肝纤维化药物十分必要。
复方丹参滴丸/片除了具有活血化瘀、理气止痛的功效外，还能改善肝内血流及微循环，增加肝细胞的血流灌注和供氧，抑制成纤维细胞的生成与增殖[13]。本次研究结果显示，试验组患者ALT、HA、LN、CⅣ、PCⅢ水平显著低于对照组，HBV-DNA阴转率显著高于对照组，差异均有统计学意义。综上所述，复方丹参滴丸/片能改善慢性乙型肝炎肝纤维化患者肝功能与肝纤维化情况，提高抗病毒效果。由于本研究纳入文献数目较少且样本量较小，文献质量偏低，可能存在多种偏倚，影响结果的可靠性，故此结论尚需大样本、多中心、高质量的RCT进一步验证。
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