·论著·
血液检测和瞬时弹性成像测量肝脏硬度在非酒精性脂肪性肝病中诊断的准确性和预后意义
姚勤伟译；孟庆华审校
(JieromeBoursieretal.DiagnosticaccuracyandprognosticsignificanceofbloodtestsandliverstiffnessmeasurementbyFibroScaninnon-alcoholicfattyliverdisease.JournalofHepatology.;65:-)
背景和目的：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种非常常见的疾病，但是只有一小部分患者发展为晚期肝纤维化并且出现肝病相关受损的预后。这项研究旨在比较血液纤维化检测和通过FibroScan（瞬时弹性扫描仪）测量肝脏硬度（LSM）对NAFLD肝纤维化的诊断及预后评估中的准确性。方法：在一个包括例NAFLD患者的横断面研究中进行了诊断准确性的评估，患者进行了肝活检（NASH-CRN纤维化分期）、LSM和八项血液纤维化检测（BARD、NAFLD纤维化评分、FibroMeterNAFLD、AST/血小板比值指数（APRI）、FIB4、FibroTest、Hepascore和fibrometerV2G）。在包括例NAFLD患者的纵向研究中进行预后准确性的评估。结果：LSM和FibroMeterV2G是在横断面研究中执行得最好的两个测试；晚期肝纤维化（F3/4）的曲线下面积（AUROC）分别为0.±0.和0.±0.（与其他检测相比P0.）；对F3/4的阴性/阳性预测值≥90%的患者比例分别为56.4%和46.7%（与其他检测相比P0.）；Obuchowski指数分别为0.±0.和0.±0.（与其他测试相比P≤0.）。根据LSM或FibroMeterV2G结果开发出了两种在没有肝活检的情况下进行精确组织学纤维化分期的纤维化分级方法（诊断的准确率分别为：80.8%和77.4%，P=0.）。纵向研究中的生存曲线表明，两种分级方法都将NAFLD患者划分为预后明显不同的亚组（P＜0.），纤维化分级越高预后越差。结论：LSM和FibroMeterV2G是被评估的九项NAFLD肝纤维化无创诊断手段中最准确的两项。LSM和FibroMeterV2G纤维化分级方法有助于内科医生在临床工作中估计纤维化分期和患者的预后。总结：肝纤维化的程度是NAFLD患者肝脏相关预后的主要决定因素。我们在横断面诊断研究中评估了八个血液检测和瞬时弹性成像，发现瞬时弹性成像和血液测试FibroMeterV2G是最准确的两项无创评估NAFLD肝纤维化的检测手段。一项纵向预后研究表明这两个最初提出来用于诊断的检测手段也是预后指标，它们可以将NAFLD患者分为预后明显不同的几个亚组。
介绍
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是代谢综合征在肝脏的表现。随着世界范围内肥胖负担增加，NAFLD在一般人群中的平均流行率已经达到20%-30%，成为全球慢性肝病的最普遍原因。NAFLD是一种涵盖了广泛肝损害疾病谱的异质性病变，从单纯脂肪变到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、纤维化再到最终合并危及生命的并发症的肝硬化。许多病理损害被用来描述NAFLD的严重程度，但是从最近的纵向研究中得出的结果提示肝纤维化程度是患者预后的主要决定因素。因此，就像在其他原因的慢性肝病中一样，临床工作中NAFLD患者的肝纤维化也必须进行准确评估。目前肝活检仍然是用于评估NAFLD的肝损害和肝纤维化程度的推荐方法。但是，这种有创操作存在潜在的严重或致命并发症，显然不适合用于评估NAFLD的预后，这将导致大量的活检与发展到晚期肝纤维化的患者的低概率之间完全不成比例。
NAFLD纤维化评分（NFS）是专门开发的用于无创诊断NAFLD晚期纤维化的血液检测。大量研究已经证实了它的诊断准确性，因此美国肝病研究协会最近推荐它为“一种用于确认有更高可能性发生桥接纤维化和/或肝硬化的NAFLD患者可用的临床工具”。然而，NFS有两个主要的局限。首先，它使用时有两个界限值，一个用于排除，一个用于确定晚期纤维化。这使得1/3的患者处于“灰区”而仍然需要肝活检。其二，NFS只包括肝纤维化的间接指标。在慢性丙型肝炎患者中已经表明，肝纤维化的直接和间接指标都包括的血液检测比那些只包括间接指标的检测要准确。通过瞬时弹性测定来进行肝脏硬度测量（LSM）是另一项无创诊断NAFLD肝纤维化的准确手段。但是，只有很少的小规模研究特定研究NAFLD患者中的LSM。
根据欧洲肝病研究协会年指南，LSM和血液检测在NAFLD中的准确性不及慢性丙型肝炎。另外，在现有的不同血液纤维化检测中，只有NFS和FIB4在不同的NAFLD患者群中结果一致，不止一次得到了外部验证。最后，最近的纵向研究已经表明血液检测是预测总的病死率、肝脏相关并发症的病死率以及肝外原因的病死率的预后指标。但是，这个领域的数据缺乏，尤其是关于LSM的。LSM和血液纤维化检测需要在NAFLD患者中进一步验证，在大样本患者中直接比较他们的诊断准确性并评估他们的预后意义。
本研究中评价并直接比较了八项血液检测和LSM在大规模NAFLD患者中无创诊断肝脏纤维化时的准确性。对于最准确的纤维化检测手段，提出了在不需要任何肝组织活检情况下能准确评估组织学纤维化分期的纤维化分类。最后，通过在一个纵向队列中评估它们的预后准确性来验证了这些纤维化分类的临床相关性，由此进行了LSM在NAFLD中的第一个预后评估。
患者和方法
目前研究的协议符合最新赫尔辛基宣言的伦理指导原则。所有参加横断面研究人群和纵向研究队列的患者签署了书面参加知情同意书。
横断面研究
横断面研究的目的是为了评估和比较无创纤维化检测的诊断准确性并提出纤维化分类。
患者
医院从年1月-2年6医院年10月-2年4月通过肝穿证实为NAFLD的患者。NAFLD被定义为肝活检发现肝脏脂肪变性、排除同时合并由药物、过量饮酒（男性g/周或者女性g/周）、慢性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染造成的脂肪变性以及其他合并的慢性肝病的组织学证据。排除有肝脏并发症（腹水、静脉曲张破裂出血、全身性感染或者肝癌）的患者。
肝活检
在每个中心，都由对患者数据不知情的资深肝病专家实施病理检查。根据NASH-CRN评分系统对肝纤维化进行评估。F0=没有纤维化；F1=肝窦或汇管区/汇管区窦周纤维化；F2=肝窦和汇管区/汇管区窦周纤维化；F4=肝硬化。两名专家根据NASH-CRN评分系统对肝活检进行评估的观察者间可重复性非常好，Kappa指数为0.84。F≥2被定义为显著纤维化，晚期肝硬化为F3，F4为肝硬化。因为之前的纵向研究已经证明当发生晚期肝硬化时肝病相关的预后受损，并且这也被最新的EASL指南所推荐，我们选择晚期肝纤维化作为我们的主要诊断目标。
血液纤维化检测
在肝穿当天或一周之内快速留取血样，根据已发表的或专利配方计算了八项血样纤维化检测：NFS、BARD、FibroMeterV2G。NFS、BARD、FibroMeterV2G是专门开发用于评估NAFLD肝纤维化评估的，而其他五项是在慢性病毒性肝炎患者中开发的。在间接指标外，FibroMeterV2G和Hepascore也包括两项肝纤维化的直接指标（透明质酸和α2巨球蛋白）而FibroTest只包括一项（α2巨球蛋白）。这儿评估的其他五项血液检测只包括肝纤维化的间接指标。所有的血液分析都是在昂热或者波尔多中心的实验室进行的。实验室血液纤维化检测直接可重复性非常好。
肝弹性测定
在每个中心都由有操作经验（次检验）并且对患者数据不知情的专科护士使用标准的M探头操作瞬时弹性成像检测肝脏弹性（LSM）。LSM是在肝穿当日或者前后不超过3个月内的时间段内空腹的情况下进行检测的。检测条件根据厂家的推荐。当记录了10次有效测量数据后停止测量时，结果（kPa）以这些有效测量数据的平均值表示。根据最新发表并且独立验证的标准，如果LSM平均值≥7.1kPa并且四分位距/均值（IQR/M）率0.3时，LSM结果被认为不可信。LSM检测失败定义为不能得到有效测量结果（成功率0%）或者只有一次确认的测量结果由此机器不能计算IQR。
纵向队列研究
预后纵向队列研究的目的是为了验证由横断面研究得出的纤维化分类方法的临床显著性。年1月-年11月医院就诊进行无创肝纤维化评估的NAFLD患者被纳入回顾性研究。从无创评估肝纤维化当天开始随访，直到2年11月15日。死亡的日期和原因来自于电脑化的全国个人注册系统（法国CepiDC-Inserm）。对于那些无法在全国注册系统里进行匹配的患者，医院数据库或者相关的全科医师处获得。所有与原发性肝癌或者肝硬化并发症相关的死亡被定义为“肝病并发症相关的死亡”，其他的被定义为“肝外因素引起的死亡”。全因死亡率是预后研究的初步结果，次级结果为肝病相关并发症引起的死亡率和肝外原因引起的死亡率。
统计学分析
在横断面人群中，纤维化检测的诊断准确性是通过使用二进制诊断目标的分类指数来进行评估的：受试者操作特征曲线下面积（AUROC）、根据最大化敏感性和特异性以及包含在阴性预测值（NPV）或阳性预测值（PPV）的患者比例≥90%的最高约登指数的良好分类率。诊断准确性还使用Obuchowski指数来进行评估，Obuchowski指数是AUROCs适用于排序如病理纤维化分期的多个版本。根据金标准结果和AUROCst的N（=5：F0-F4）分类，估计诊断试验的AUROC在S和T组存在差异。Obuchowski指数是根据N分类中所有配对比较的N（N-1）/2（=10）不同AUROCs的一种加权平均。另外，使用针对纤维化分期不同的补偿函数比例来评估Obuchowski指数，即当分期间的差异为1时补偿为1，当差异为2时补偿为2，差异为3时补偿为3，差异为4时补偿为4。最后，结论可以被解释为无创检测能对两个随机选中的不同纤维化分期患者进行分级的可能性。
在纵向队列中，使用HarrelC指数来评估纤维化检测的预后准确性。简言之，HarrelC指数是AUROC对时间-事件（存活率）数据的一种扩展；它评估预测的事件风险和观察到的存活时间之间的一致性。它的结果范围在0-1，值为1时提示一致性（风险评分的辨别能力）极好，值为0.5时随机预测，值小于0.5时为与预期相反方向的辨别。使用Kaplan-Meier方法来绘制生存曲线并与Logrank检验进行比较。
专业统计学家利用SPSS18.0软件和SAS9.1进行统计学分析。这项研究报道与最近发表的LiverFibroSTARD声明一致。
结果
横断面人群：血液纤维化检测和LSM的诊断准确性
患者
共计名患者被纳入本研究，名来自于昂热，名来自于波尔多。平均的肝穿长度为26±12mm（平均25mm；第一个四分位数：18mm；第三个四分位数33mm）并且87.2%的肝活检组织长度≥15mm。83名（14.1%）患者没有完成LSM。剩下的名患者的平均LSM为9.1KPa（第一个四分位数：6.4KPa；第三个四分位数13.9KPa）并且90.7%的LSM结果被认为是可信的。最后，名患者完成了LSM和所有的八项血液检测（核心组）。核心组和其他名患者之间组织学纤维化分期的流行率没有显著性差异。
无创性纤维化检测诊断准确性的比较AUROC在所有检测数据都有的核心组中对血液检测和LSM进行了直接比较。对于研究的主要诊断目标—晚期肝硬化（F≥3）的诊断，FibroMeterV2G的AUROC（0.±0.）显著高于其他七项血液检测（P≤0.）。除FibroMeterV2G外（P=0.），LSM在诊断晚期肝硬化时的AUROC（0.±0.，P≤0.）显著高于血液检测。
晚期肝硬化的双重诊断根据最高约登指数计算每种纤维化检测对于晚期肝硬化的最佳诊断阈值，使用这些阈值最大化敏感性和特异性的LSM、FibroMeterV2G和Hepascore能提供最高的患者良好分类率（约73%左右）。结果可信的LSM对患者的良好分类率显著高于不可信的LSM（分别为75.4%和47.8%，P0.）。全球范围内纤维化检测的阴性预测值在好到非常好之间，即76%-90%的范围内。在9项研究中，LSM对于晚期肝硬化的阴性预测值（90%）和敏感性（88%）最好。但是，使用单一诊断阈值，纤维化检测的阳性预测值不足，最好的检测也不超过63%。
可靠诊断的区间由于使用一个单独的诊断阈值获得的诊断准确性不够，我们评估纤维化检测是否能在最大规模的患者中得出一个准确的诊断。因此，我们为每一项纤维化检测制定了≥90%的阴性预测值和阳性预测值阈值。在核心组中，在两种计算出的阈值之间（也就是阴性和阳性预测值都90%）被列入灰区的患者比例为：BARD87.6%、APRI87.2%、FibroTest81.9%、NFS78.5%、FibroMeterNAFLD：70.1%、Hepascore64.8%、FIB.2%、FibroMeterV2G53.3%和LSM43.6%。因此，LSM检测列入灰区的患者比例最低（与血液检测相比P≤0.）。在血液检测中，使用FibroMeterV2G时患者列入灰区的比例最低（与其他7项检测相比P0.）。使用推荐的阈值（-1.和0.）时NFS的诊断准确性在原文中有列出：阴性预测值为83.8%，阳性预测值为72.6%，在两种诊断阈值之间49%的患者处于灰区。
Obuchowski指数在晚期肝纤维化的二进制诊断外，我们使用Obuchowski指数来评估纤维化检测区分个体纤维化阶段的能力。在血液检测中，FibroMeterV2G的Obuchowski指数最高（0.±0.）并且与其他七项检测相比具有显著性差异（详细配对比较的P≤0.）。除FibroMeterV2G（P=0.）外，LSM的Obuchowski指数显著高于血液检测（0.±0.，P≤0.）。
纤维化分级
研究人员已经在慢性肝病患者群中研发出了根据无创纤维化结果对组织学纤维化分期进行估计的纤维化分级方法。这些分级方法对于内科医生的临床诊疗工作非常有用，因为有助于解释纤维化检测结果。但是，所有发布的纤维化分级方法都是建立在病毒性肝炎（METAVIR）纤维化分期的组织学数据的荟萃分析上的，没有一项是使用NASH-CRN评分系统专门开发出来用于NAFLD人群的。因此我们研发了针对NAFLD人群的FibroScan和FibroMeterV2G纤维化分级方法。我们选择这两项检测的原因是先前的结果显示它们是最准确的，尤其是Obuchowski指数，分析提示它们最能区分个体的纤维化分期。
用于开发纤维化分级的方法学细节在原文补充材料（略）中列出。LSM的纤维化分级方法包括7级（F0/1、F1±1、F1/2、F2/3、F3±1、F3/4、F4）而FibroMeterV2G的包括6级（F1±1、F1/2、F2/3、F3±1、F3/4、F4）。LSM和FibroMeterV2G的纤维化分级方法分级准确率分别为80.8%和77.4%（P=0.）。在组织学纤维化分期和纤维化分级方法之间存在显著差异（即≥2级）的比例在LSM方法中只有2.8%而FibroMeterV2G方法中仅为4%（P=0.）。通过结果可信的LSM进行LSM纤维化分级的分级准确率高于不可信的LSM结果，但是差异显著性临界（分别为81.9%和70.2%，P=0.）。
诊断意图分析
因为LSM在83/名患者中分级失败而血液检测没有失败，我们通过将测量失败归因为将患者进行了错误的分类，在诊断意图基础上分析纤维化分级的诊断准确性。在这种模式下，所有横断面研究的的名患者中，在诊断意图的基础上LSM纤维化分级方法的诊断准确性降至69.4%而FibroMeterV2G方法为78.2%（P=0.）。最近，FibroScan公司已经开发出了XL探头，专用于肥胖患者进行LSM测量。鉴于XL探头的准确性与M探头相当，只有2%-5%的失败率，使用XL探头在诊断意图基础上的LSM纤维化分级的诊断准确性应该为76.9%（与FibroMeterV2G方法相比P=0.）。
纵向队列：LSM和FibroMeterV2G纤维化分级方法的预后准确性
年1月-年11月期间，医院肝病科对名NAFLD患者进行过一次肝纤维化的无创评估。其中，人实施的是使用瞬时弹性扫描仪M探头进行的LSM测量并且人留取了血样，这为进行回顾性计算FibroMeterV2G、Hepascore、APRI和FIB4提供了可能。名患者完成了所有四项血液纤维化检测和LSM测量。原文中列出了这些患者的特点。平均年龄为59.3±14.3岁且65.6%为男性。83名患者在平均6.4年的随访期间死亡（四分位数范围：5.1-7.8年，患者-年）。17名患者死亡与肝病并发症相关，而肝外原因导致死亡的有56人，有10人死因不详。最常见的肝外死因为恶性肿瘤（34%，包括肝外肿瘤和恶性血液病）以及心血管疾病（23%）。
纤维化检测的预后准确性
在完成了所有四项血液纤维化检测和LSM测量的名患者中计算HarrellC指数。APRI是纤维化检测中预后准确性最低的。FibroMeterV2G在预测全因死亡率中显示出最好的识别能力（与其他几项相比P≤0.），LSM在预测肝病相关并发症造成的死亡率方面最好。非常有意思的是，最早被开发用于肝纤维化的无创诊断的纤维化检测，在预测肝外原因造成的死亡率上也显示出很好的识别能力。
纤维化分级的预后准确性
随着KSM或FibroMeterV2G结果增加，总的存活率逐渐下降。事实上，LSM和FibroMeterV2G纤维化分级方法将患者分为预后显著不同的几个亚组：纤维化分级越高预后越差。当考虑到无肝病相关并发症死亡生存率或者无肝外原因导致的死亡生存率时观察到同样的模式。
简化的LSM和FibroMeterV2G分级方法
使用log-rank检验，我们比较了7条生存曲线并将那些没有显著性差异的进行了合并。最后根据基线肝脏硬度水平的3个阈值（8.8，12.0和38.6kPa）产生了4个预后亚组。根据这四个预后亚组对总的生存率和无肝病相关并发症死亡生存率进行描述。同样根据基线FibroMeterV2G（0.，0.和0.）获得四个预后亚组。在横断面人群中，LSM和FibroMeterV2G的3个阈值分别定义了具有同样诊断分级的两种简化诊断分级方法：F0-2，F2/3和F4。这两种简化纤维化分级方法的诊断准确性没有显著差异（LSM为79.4%而FibroMeterV2G为77.8%，P=0.）。
讨论
最新的年EASL指南中关于肝纤维化的无创检测中提出血液纤维化检测和LSM需要在NAFLD患者中进一步验证。据悉，在名患者中进行的8项血液检测和LSM的横断面研究和在患者中进行的纵向预后评估是目前为止在NAFLD患者中进行的最大的关于无创纤维化检测的研究。研究结果显示，在NAFLD患者中被评估的9项无创肝纤维化检测中，LSM和FibroMeterV2G是最准确的。纵向研究表明LSM和FibroMeterV2G分级方法有助于内科医生在临床工作中识别预后那些受损的NAFLD患者。本研究的优势是：1）研究中招募的患者数量大；2）评估了一大系列无创纤维化检测包括专为NAFLD开发的血液检测（BARD、NFS和FibroMeterNAFLD）以及它们与用于慢性丙型肝炎的常用血液检测（APRI、FIB4、FibroTest、Hepascore、FibroMeterV2G）之间的比较；3）使用了诊断准确性的全局索引（Obuchowski指数、AUROC）和其他与纤维化检测结果在临床中的使用和解释高度相关的指数（诊断性界值、≥90%预测值的区间）；4）第一次在NAFLD患者中开发出纤维化分级方法，这有助于内科医生在临床工作解释LSM和FibroMeterV2G结果；5）在纵向研究中验证了这些纤维化分级方法的预后显著性。最后，该研究是第一个在NAFLD患者中评估并比较FibroMeterV2G、Hepascore和LSM预后准确性的。
LSM和FibroMeterV2G在晚期纤维化（F≥3）的患者中AUROC最高，AUROC在临床中被看做是一个相关的诊断指标。本研究中，使用单个诊断阈值时显得诊断准确性不足。因此作者决定使用对于晚期纤维化的90%阴性和阳性预测值的阈值。正如AUROC结果中所预期的，LSM和FibroMeterV2G的≥90%预测值之间的灰区患者比例最低。Obuchowski指数是用来评估与标准参照如肝组织活检的纤维化分期相比诊断性检测的准确性的，因此这在肝纤维化的无创检测时特别有意义。在此研究中，LSM和FibroMeterV2G的Obuchowski指数明显高于其他7项纤维化检测。总的来说，所有这些结果表明LSM和FibroMeterV2G是NAFLD患者肝纤维化无创诊断的最准确检测方法。
最早开发用于慢性丙型肝炎的FibroMeterV2G比那些专门用于NAFLD的检测如NFS或者FibroMeterNAFLD得出的结果还要好，这多少显得有点令人惊讶。实际上，NFS和FibroMeterNAFLD包括肝纤维化的间接指标，个别与纤维化分期之间只有中等程度的相关性。相比之下，FibroMeterV2G包括两项额外的直接纤维化指标（α2巨球蛋白和透明质酸盐）已知与NAFLD的纤维化分期相关性良好，个别的比间接指标更准确。肝脏的纤维化生成过程使用与各种原因导致的慢性肝病中类似的途径。因此，本研究结果提示检测中包括的指标的选择，尤其是肝纤维化的直接指标的选择，比构造一个专门针对慢性肝病的特殊病因的检测的概念更重要。
与慢性乙型肝炎中观察到的情况类似，当前的研究结果显示NAFLD也一样，无创纤维化检测使用单一的诊断阈值时诊断准确性不足：对晚期纤维化的正确区分率不超过74%并且阳性预测值有限（64%）。为了解决这个问题，一些检测如APRI、FIB4或NFS，与两个阈值一起使用来优化阴性和阳性预测值。但是，这种方法造成了中间的结果待定的灰区，迫使很大比例的患者需要肝活检来确认。纵向研究显示通过这两个诊断阈值最终赋予3个预后类别个性化意义，即肝病相关并发症或死亡的低、中和高风险，规避了这种局限性。鉴于这些概念，我们的纤维化分级方法具有许多优势，与晚期肝纤维化的单一的二进制诊断方法（F0-1VS.F3/4），使得他们可以对肝纤维化分期进行更准确的估计（≥6个诊断分级），良好的诊断准确性（约80%）并且不需要肝活检。而且，预后的研究显示这些纤维化分级方法能用于将患者分为预后明显不同的亚组：纤维化分期越高预后越差。一项最新的研究显示，APRI、FIB4和NFS在预测NASH患者肝病相关并发症中具有同样超过组织学纤维化分期的诊断准确性。与这些结果一致的是，本研究首次证明LSM和FibroMeterV2G在NAFLD患者中非常好的预后准确性。非常有趣的是，通过本纤维化分级方法得出的生存曲线与先前发表的通过纤维化的5个组织学分期得出的非常类似。这提示病理性（建筑学方法），LSM（物理学方法）和血液纤维化检测（功能性方法）是能评估NAFLD患者预后的3个准确性相当的相关途径。关于纤维化检测解释的一个令人兴奋的新概念似乎正在形成：不要再设法把无创检测结果转换为组织学纤维化分期（F0-F4），现在使用无创检测以及它们的纤维化分级方法作为新的半定量预后标准来评估预后并决定患者治疗。举例来说，因为LSM4或FM3期患者肝病相关预后开始恶化，可能建议开始肝脏特异性治疗。这个概念将需要在大型纵向预后研究中进一步验证，不仅仅使用肝病相关的并发症也有肝外并发症作为终点。实际上，专门用于评估NAFLD炎症性的FibroMeterV2G和LSM检测不但是肝病相关并发症造成的死亡率也是肝外原因造成死亡率的预测因素。这个结果与之前提示NAFLD可能促进代谢综合征的肝外并发症如糖尿病、心血管疾病或者肿瘤的研究是一致的。最后，当前的工作带来有力证据支持使用肝纤维化的无创检测作为临床中评估NAFLD患者肝病严重性和预后的一线检验。
本研究也有一些局限性。瞬时弹性成像的XL探头是年才投入市场应用的，太晚了以至于不能直接整合到当前的工作中。因为使用M探头时LSM检测失败率高（14%），将LSM与FibroMeterV2G进行比较的诊断意图分析结果有利于血液检测。但是，这不能反映当有了XL探头后测量失败率降低后瞬时弹性成像真实的准确性。我们因此使用之前发表的数据模拟了使用XL探头时的结果。这个结果最后提示，在诊断意图的基础上，LSM和FibroMeterV2G的纤维化分级方法的诊断准确性没有显著性差异。这项研究的第二个局限性是纵向预后研究中缺少NFS。最近的研究提示NFS在NAFLD患者的预后评估中比APRI和FIB4表现得更好。因此，需要在进一步的研究中比较NFS、FibroMeterV2G和LSM在评估NAFLD患者预后中的准确性。最后，对纤维化检测在预测肝病相关并发症造成的死亡率的预后准确性分析是只建立在17项事件的基础上的。这17项与肝病相关并发症有关的死亡代表了纵向预后研究的随访期中所有观察到的死亡的20%，这与之前的研究相比比例相对较高。这可能是由于患者来自于三级大学中心的肝病专科，因此与大规模人群研究相比NAFLD的晚期状态选材和比例过高。因此，我们的研究结果需要在大型的非选择性NAFLD患者群体中通过考虑到研究足够数量事件的长期随访进行验证。
总之，本研究在大量患者中比较了9项纤维化检测并确认了FibroMeterV2G和通过瞬时弹性成像测量的LSM是NAFLD患者肝纤维化无创诊断的最好工具。除了晚期纤维化的传统二进制诊断，对于这两项纤维化检测我们还研发出新的纤维化分级方法。这些纤维化分级方法与临床紧密相关，因为除了准确估计肝脏纤维化阶段之外，他们还有助于内科医生识别那些预后受损的NAFLD患者，所有这些都不需要任何肝活检。（全文图表略）
（本文编辑：赵春燕）
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