纤维化是所有慢性肝损伤的最终共同途径，在年轻人患者中，临床表现门静脉高压、肝衰竭、肝硬化相关的肝癌死亡，负担越来越重。全球疾病评估：肝硬化以及肝癌在全球死亡比例中超过了2.5%。而肝移植是对肝病患者唯一有效的治疗方法。但是，由于供体器官短缺，在北美和欧洲，导致在等待肝移植中的死亡率增加到20%。
MSC是否能阻止肝纤维化而不是促进纤维化？
在锯齿动物肝纤维化的模型中，有很多研究表明MSC的移植具有抗纤维化作用（Table2andSupplementalTable1），治疗时机可能是一个重要的考虑因素，因为对纤维病的影响可能是通过炎症的减少而不是直接促进其降解来调节。
值得注意的是，大多数啮齿类动物的研究都在持续的损伤过程中注入了骨髓间充质干细胞，并提供了证据表明骨髓间充质干细胞可以减少炎症，进而减少纤维化。Tsaietal.将hUC-MSC注射到损伤4周后的大鼠中（CCL4口服管饲，每周两次），四周后大鼠被人为处死进行观察。如[18F]-氟脱氧葡萄糖注射后的微正电子发射断层扫描检测到的，在损伤的肝脏中，MSC将代谢活动减少到临床前的水平。MSC是被粗略地用作炎症的替代物——一个有其局限性的假设（95）。与那些8周未接受MSC治疗的相比，假定的炎症减少导致纤维化的显著减少。胶原比例面积的形态学分析（(CPA;picrosiriusredstaining:0.07±0.02vs.9.56±2.03%;P0.05），表明纤维化降低到未损伤水平，这一点得到了MSC治疗组TGF-B蛋白表达相对降低66%的支持。同样的，Sekietal.证明在损伤发生过程中注射MSCs能同时影响炎症反应和纤维化作用。他们每两周向非酒精性脂肪性肝炎NASH纤维化模型注射了GFP标记的hAD-MSCs，通过形态学分析，纤维化减少50%（p0.05），与较少可检测到的a-sma阳性肌成纤维细胞相关（p0.）。通过免疫组织化学来和流式细胞术检测肝脏炎症浸润（ihc），表明MSCs导致肝内髓系（CD11b+）起源细胞和粒细胞/抗原呈递细胞（GR1+）数量显著减少，同时增加CD4+T细胞。Ezqueretal.同样对33wkinto50wkofahigh-fatdiet鼠注射骨髓来源的MSCs阻止纤维化的发生。经过MSC处理的老鼠没有发生纤维化，而未处理的老鼠发生了纤维化，但两组老鼠都发生了肥胖、胰岛素抵抗和肝脏脂肪。collagen-1andTGF-b1明显减少，a-SMA未发生变化。纤维化的减少可以归因于炎症因子的减少。
Fangetal.比较了在损伤时注射MSC和损伤过程中注射MSC，结果发现BM-MSC在损伤开始时能明显减少纤维化的标志物——，也能减少炎症反应。但是在损伤之后1周注射MSC未发现抗纤维化和抗炎症反应，这与其他研究相比产生了一个新观点，其他研究表明MSC抗纤维化作用是在损伤过程中注射MSC。这也许是Balb/C小鼠在本研究中使用，能发生更严重的纤维化反应，因此一旦纤维化开始形成，对溶解有更强的抵抗力。
一些研究发现MSC注射到损伤部位或者附近也能引起纤维化的降解。Chenetal.在一个61天肝损伤的小鼠中持续两天注射共0.5x10^6个同基因BM-MSCs，然后在第3天和第6天后进行分析。结果发现MSC治疗组明显减少了纤维化（4vs.7%，p0.），并且通过IHC试验，a-SMA–postivecell也发生明显减少（4vs.12%，p0.）.血清中的炎症标志物也明显减少，IFNg,TNF-a,IL-1b(allP,0.),andIL-17A(P0.01)，而IL-10明显增加(P0.01)。在对肝脏的淋巴细胞水平分析，调节T细胞(CD4+/CD25+/Foxp3+)增加，CD4+/IFN-g+andCD4+/IL-17+Tcells减少。这些结果与Ezqueretal.相反，Ezqueretal实验在MSC注射后，肝脏中润CD4+增加，CD8未发生明显变化。但是，没有进一步区分CD4+的分群，并且实验中NASH损伤模型小鼠不一样。Quintanilha等人也发现了在损伤结束时给予MSCs的抗纤维化作用。他们注射了2x10^6只犬骨髓间充质干细胞致受肝损伤的小鼠（每周两次腹腔注射TAA,13周），在第10,11,12和13周MSCs经尾静脉注射，3天后进行分析，结果发现MSCs明显减少了纤维化。此外，研究人员还发现，在体外试验中，MSC的处理与更好的抗氧化水平、更低的脂质氧化水平相关，从而建立对肝细胞的保护作用。
Jungetal.,发现MSC的抗纤维化作用甚至与没有持续性损伤情况下的注射有关。他们在CCL4损伤作用（3/WK）的第8周小鼠中经尾静脉注射1x10^6个hUC-MSC，通过免疫组化、透明质酸和层粘连蛋白分析，明显减少了纤维化。此外，还发现MSC注射4周后，肝脏中的collagen-I,a-SMA,andTGF-b基因表达下调80%。这与治疗组中血清天门冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶显著降低有关，但炎症特征及治疗作用机制尚不清楚。同样的，Changetal.发现在损伤后3.5天，MSC的治疗能减少纤维化。他们注射GFP标记的人BM-MSC联系至4周CCL4损伤的小鼠）一周两次），并在四周后进行分析。结果发现，Masson的三色染色显示未治疗组的胶原大量累积，而MSC治疗组的胶原没有积累。研究人员还发现MSC能直接作用于纤维化的降解，通过表达MMPs，他们发现人的特异性MMPs与MSCs共定位。Motawietal.也发现在损伤中之后进行MSC只能能减少纤维化的发生，并认为是因为MMP-1的增加和TIMP-1的减少。Zhao等人在两个不同鼠肝纤维化模型中进行抗纤维化试验，并且比较了在损伤过程中和损伤后的MSC的抗纤维化效果，在CCl4损伤末期的小鼠中他们经尾静脉注射3x10^6的MSC，并在28天后处死，通过对CPA、肝组织羟脯氨酸、血清层粘连蛋白、透明质酸（P，0.01）和A-SMA阳性细胞染色（P，0.05）。的检测，MSC导致了明显的纤维化减少和成纤维化细胞的减少，同样的，在DMN诱导的模型中，MSC取得了相似的效果。
但是，至少有三项研究表明MSC在损伤和损伤后注射可能不会对纤维化有作用。Carvalhoetal.发现在损伤（15周CCl4和14周酒精）后末期注射1x10^7的BM-MSC经尾静脉，在肝疾病的血清生化标志物反面没有改善，在CPA2个月后形态学分析也没有改善—（4..6%inMSC-treatedgroupvs.5..1%insham-treatedgroup;P=0.6）。骨髓间充质干细胞均进行了放射标记，并用Hoechst标记，注射后6小时内可存活并集中在肝脏中，但在4-8周后就没有检测到了。Mannheimeretal.进行了类似的试验，通过从肝硬化的鼠中分离BM-MSC，并发现纤维化没有明显的不同，门静脉也没有差异，这项研究使用的是酒精和CCl4造的动物模型，并且进行了更长时间的治疗观察（14周vs4-8周）。此外，Mannheimeretal.用从肝硬化的鼠中分离BM-MSC，可能影响了MSC的功能。Briquet等人也得到了没有抗纤维化的MSC作用，他在NOD/SCID/IL-2Rg-null(NSG)mice（CCl4诱导4周的肝纤维化）2天后注射BM-MSC、UC-MSC和肝MSC，在1/7/56天后相对纤维化面积、血浆白蛋白、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶没有明显不同，尽管证明了MSC在肝脏中归巢和存在。NSG仅出现非常轻微的峰值纤维化。
未完待续……
Mesenchymalstromalcellsandliverfibrosis:a
