视觉丨那颜来源丨传染病信息年6月30日第30卷第3期《年EASL临床实践指南：乙型肝炎病毒感染的管理》要点解读黄 昂，孙 颖，邹正升全球约1/3的人群既往或当前存在HBV感染的血清学证据，其中3.5亿～4.0亿人为慢性HBsAg携带者[1]。慢性HBV感染的疾病谱和自然史存在多样性和可变性，可从非活动性携带状态转为进展性慢性乙型肝炎（chronichepatitisB,CHB），而后者可进一步发展为肝硬化和肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）[2-3]。欧洲肝脏研究协会（EASL）新近发布了《年EASL临床实践指南：乙型肝炎病毒感染的管理》[4]，参考“推荐意见分级的评估、制定和评价（GRADE）”系统对证据的质量和推荐意见的强度进行评估，更新了关于HBV感染优化管理的推荐意见共78条。现将新版指南中较为重要和更新的内容进行简要的介绍及解读。1 乙型肝炎自然病史重新命名我国年乙型肝炎指南（下简称我国指南）中HBV感染的自然史划分为4期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期[5]。EASL新版指南将感染自然史分为5期，依次为HBeAg阳性慢性HBV感染期、HBeAg阳性慢性乙型肝炎期、HBeAg阴性慢性HBV感染期、HBeAg阴性慢性乙型肝炎期及HBsAg阴性期。1.1HBeAg阳性慢性HBV感染期过去称之为免疫耐受阶段，该阶段患者尽管ALT水平正常，肝组织很少有或没有炎症或纤维化，但HBVDNA整合和克隆到肝细胞内比较常见，因而仍有发生HCC的高风险[6-7]。1.2HBeAg阳性慢性乙型肝炎期该期患者以血清HBeAg阳性，HBVDNA和ALT显著升高，肝组织明显炎症坏死和肝纤维化为特征[6]。1.3HBeAg阴性慢性HBV感染期过去处于该阶段的患者称之为非活动性携带者，指血清抗-HBe阳性，ALT水平正常，肝组织轻度或没有炎症或纤维化的患者。这部分患者发展为肝硬化肝癌的机率较低，但常发展为慢性肝炎。通常这部分患者血清HBsAg滴度较低（＜IU/ml）[6，8]。1.4HBeAg阴性慢性乙型肝炎期HBeAg阴性，但ALT反复波动，肝组织有炎症和纤维化，这部分患者大部分会伴有HBV前C区和C区的变异，疾病自行缓解的机率很低[6]。1.5HBsAg阴性期也称为隐匿性HBV感染，这部分患者血清中不能检测出HBsAg，并且在大部分情况下，不能检测出HBVDNA，但肝组织中可以检测出HBVDNA或HBVcccDNA。如果患者HBsAg消失发生在肝硬化之后，仍有肝硬化持续进展甚至HCC发生的风险。在免疫抑制情况下，HBV可能出现再激活[6，9]。2 治疗终点我国指南中的治疗终点：①理想的终点。HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。②满意的终点。HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。③基本的终点。如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBVDNA检测不到）。与国内指南相比，EASL新指南治疗终点的表述更为具体：①诱导HBVDNA水平的长期抑制，是目前所有治疗策略的主要治疗终点。②对于HBeAg阳性CHB患者，经治疗获得HBeAg清除，伴或不伴HBeAb血清学转换，是有价值的治疗终点，因为这通常表示获得了对慢性HBV感染的部分免疫控制。③生化学应答（定义为血清ALT水平恢复正常）应考虑为附加的治疗终点，大多数HBV复制被长期抑制的患者均可达到该终点。④HBsAg清除，伴或不伴HBsAb血清学转换，是最理想的治疗终点，表明对HBV复制和病毒蛋白表达的完全抑制[6，10-12]。EASL新指南把HBsAg消失作为最佳的治疗终点，称为“功能性治愈”。尽管目前治疗不能清除cccDNA和已经与肝细胞整合的HBVDNA，但HBsAg的清除对患者安全停药和长期预后都有明显的益处，HBsAg清除后也须要监测相关指标变化，这部分患者仍有发生HCC的风险（约0.55%）[13]。3 抗病毒治疗的适应证整体上，治疗适应证已得到拓展。EASL新指南明确地列出了5个适应证：①所有HBeAg阳性或阴性CHB患者，如果HBVDNA＞IU/ml，ALT＞正常值上限（upperlimitsofnormal,ULN）和/或肝脏中度炎症坏死或纤维化，应该接受治疗。②代偿期或失代偿期肝硬化患者只要血清中检出HBVDNA，无论ALT水平高低，均须要治疗。③HBVDNA＞0IU/ml、ALT＞2×ULN的患者，无论肝纤维化程度，应该开始治疗。④HBeAg阳性慢性HBV感染患者，如果ALT水平持续正常，HBVDNA水平较高，年龄＞30岁，无论肝组织学病变严重程度，可以给予治疗。⑤HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染，有HCC或肝硬化家族史，且有肝外表现的患者，即使不满足典型的治疗适应证，也可以给予治疗[4，14]。相对于我国指南，EASL新指南对于抗病毒治疗的适应证明显放宽：①不再根据HBeAg阳性或阴性来对HBVDNA水平提出要求；②我国指南治疗起始时要求ALT持续升高≥2×ULN，EASL新指南指出只要HBVDNA＞IU/ml，ALT＞ULN，均应该接受治疗；③我国指南对于ALT持续正常，年龄＞30岁，建议行肝活组织检查或无创性检查后决定是否治疗，而EASL新指南指出HBeAg阳性慢性HBV感染患者，ALT水平持续正常，HBVDNA水平较高，年龄＞30岁，即可以给予治疗；④我国指南对于ALT持续正常，且伴有肝硬化或HCC家族史的患者，建议行肝活组织检查或无创性检查后决定是否治疗，而EASL新指南指出有HCC或肝硬化家族史，同时有肝外表现的慢性HBV感染者，即使不满足典型的治疗适应证，均可以给予治疗。4 抗病毒治疗的药物选择对CHB患者可采用核苷（酸）类似物[nucleos(t)ideanalogues,NAs]或IFN-α（当前主要是Peg-IFNα）治疗。应用NAs治疗初治CHB患者：我国指南仅表述为初治时优先推荐恩替卡韦（ETV）或替诺福韦（TDF）。EASL新指南对于CHB初治患者的用药推荐：一线治疗用药在ETV、TDF的基础上，新增替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）这一新药，而对于拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）和替比夫定（LdT）明确不予推荐[4，15-16]。Peg-IFNα与NAs联合或序贯治疗：对于联合治疗，我国指南仅表述为Peg-IFNα与NAs的联合治疗方案是否能提高疗效不确切。对于序贯治疗，我国指南表述为使用NAs降低病毒载量后联合或序贯Peg-IFNα的方案，较NAs单药在HBeAg血清学转换及HBsAg水平下降方面有一定的优势。EASL新指南指出尽管联用NAs和Peg-IFNα的理论优势在于兼得NAs的强效抗病毒作用和IFN-α的免疫调节作用，但在临床实践中这种优势尚缺乏证据，并且也存在如何选择病例、把握治疗时机和确定疗程等问题[17-18]。因此，EASL新指南明确：①不推荐NAs与IFN的联合应用于初始治疗；②对于初治HBeAg阳性患者，不推荐短期应用NAs抑制病毒复制后更改为Peg-IFNα治疗；③对于长期NAs治疗病毒不复制的部分应答患者，不推荐加用Peg-IFNα或改为单用Peg-IFNα治疗。5CHB患者停用NAs治疗的时机对于HBeAg阳性CHB患者，我国指南表述为：建议NAs的总疗程至少4年，在达到HBVDNA低于检测值下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药[19]。而EASL新指南则指出：无肝硬化的HBeAg阳性CHB患者，若获得稳定的HBeAg血清学转换，HBVDNA检测不出，且完成至少12个月的巩固治疗后，可停用NAs，停用后，要保证密切监测[20]。对于HBeAg阴性CHB患者，我国指南表述为：HBeAg阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确，且停药后肝炎复发率高，因此治疗疗程宜长。建议达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1.5年仍保持不变时，可考虑停药[21]。而EASL新指南则指出：对非肝硬化HBeAg阴性CHB患者，若应用NAs持续治疗已获得长期（≥3年）病毒学抑制，且停用NAs后实现密切监测，可考虑停用NAs[4，20]。6Peg-IFNα应答和停止治疗的预测因素HBV至少有9个基因型（A-J），我国以B型和C型为主[22]。我国指南在IFN-α抗病毒治疗过程中的预测因素基本不考虑基因型的差异。EASL新指南则充分细化了不同基因型CHB患者Peg-IFNα治疗应答和停止治疗的预测因素[23-26]，便于临床上的实际操作。①HBeAg阳性CHB患者应用Peg-IFNα治疗12周时，基因B和C型患者的HBsAg水平＞0IU/ml或基因A和D型患者的HBsAg水平无下降，随后发生HBeAg血清学转换可能性极低，可作为Peg-IFNα停止治疗的预测标准。②基因A和D型HBeAg阳性CHB患者应用Peg-IFNα治疗24周时，如果HBsAg水平＞0IU/ml，随后发生HBeAg血清学转换的可能性极低，可以作为Peg-IFNα停止治疗的预测标准。③基因D型HBeAg阴性CHB患者应用Peg-IFNα治疗12周时，联合HBsAg水平无下降和血清HBVDNA水平下降＜2log10IU/ml，可以预测无应答，应该作为停用Peg-IFNα的预测标准。7 特殊患者人群的治疗EASL新指南对某些特殊人群的治疗有了更具体、明确的更新。7.1妊娠妇女我国指南仅建议免疫耐受期妊娠中后期HBVDNA＞2×IU/ml的孕妇，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第24～28周开始给予TDF、LdT或LAM治疗。可于产后停药，并加强随访和监测。产后可以母乳喂养[27]。EASL新指南对于所有HBVDNA水平高（＞00IU/ml）或HBsAg水平＞4log10IU/ml的孕妇，均建议应于妊娠第24～28周时开始应用TDF抗病毒预防，并持续至分娩后12周[27-30]。对于未治疗或应用基于TDF治疗或预防的HBsAg阳性女性，并不禁忌母乳喂养[4，27-30]。此外，除TDF外，没有推荐其他NAs药物[4]。7.2卫生保健工作者EASL新指南还新增了对于医务工作者的治疗建议，认为单独HBV感染并不应该使感染者失去外科、牙科、内科或相关健康领域实践或研究的资格。而对于HBsAg阳性且HBVDNA＞IU/ml的外科医生、妇科医生及牙科医生等医务工作者，再次从事易于发生HBV暴露的工作程序前，建议选用强效的ETV、TDF或TAF进行治疗，将HBVDNA理想地控制在检测不出或至少＜IU/ml的水平，以降低传播风险[31-33]。8 小
结年EASL新指南有了全方面的更新，包括从HBV感染自然史的命名、药物的选择（包括初治用药、联合用药）、停药以及随访都进行了更新。在停药方面，特别是对于NAs停药指征有了较大的变动，有待今后更多的循证医学证据加以完善。另外对临床上一些难点和疑点进行了重新定义并给出了一些新的指导意见，但仍有很多问题亟待解决，比如：如何加快HBsAg的血清转换等。在目前根除HBV手段尚缺乏的情况下，这些长期困扰临床医师和患者的问题，还需要更多的投入和更深入的研究。[略]
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