首都医科医院肝病中心
肝硬化转化医学北京市重点实验室
国家消化系统疾病临床医学研究中心
肝纤维化是一种代偿性修复反应，各种病因的慢性肝脏疾病均可导致肝纤维化的发生，其中一部分患者最终可发展为肝硬化及肝癌。相关研究证实，肝纤维化/肝硬化的逆转与临床预后密切相关，很多肝病的新药临床研究将病理学明确的肝纤维化逆转作为主要的治疗终点。随着抗病毒时代的来临以及各种抗肝纤维化药物的不断研发，如何在治疗较早期判断或者预测肝纤维化/肝硬化的逆转，从而及早确定治疗方案以及预测患者预后，成为摆在肝病医生面前的一个新课题。
目前，判断肝纤维化/肝硬化逆转的金标准是肝活组织检查。但肝活组织检查存在有创性、取样误差、重复性差等局限，不适宜进行动态观察。血清学指标具有无创、可重复性好、可量化、取样误差小、易于重复检测等优点，可以减少患者肝活组织检查次数。因此，临床上急需应用简便的血清学指标来判断肝纤维化/肝硬化的逆转。在慢性肝病的发生发展及治疗过程中，肝细胞损伤与肝细胞再生、纤维形成与纤维降解等过程同时存在，而这些过程之间的博弈与平衡决定了肝纤维化的进展或逆转。与上述过程相关的血清学指标有助于判断肝纤维化/肝硬化的逆转。
1肝损伤相关的血清学指标
在血清学指标中，临床应用最为广泛的是间接反映肝纤维化水平的、与肝损伤及肝功能相关的指标，如ALT、PLT、CHO、α-2巨球蛋白（α-2M）、肝珠蛋白（HPT）、载脂蛋白A1（ApoA1）、TBil等。由于单项血清学指标对肝纤维化的诊断效能有限，国内外学者构建了由多个综合指标构成的诊断模型。
1.1FibroTest模型
年，基于例HCV感染者的临床资料，法国MULTⅣIRC研究小组建立了首个用于肝纤维化诊断的模型FibroTest，这一模型包含α-2M、HPT、GGT、ApoA1和TBil五个参数。FibroTest对于显著性肝纤维化（METAVIR分期F≥2）具有很好的诊断价值，是目前验证最多、最广的一个模型。在慢性乙型肝炎（CHB）患者、酒精肝患者、HCV/HIV共感染患者及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中，FibroTest诊断显著性纤维化的受试者工作特征曲线下面积（AUC）分别为0.83、0.84、0.85和0.86。但此模型中α-2M和HPT两项指标在一般临床工作中不常检测，且其对轻微纤维化（F0~F1）的阳性预测值较低，限制了其临床应用。
除了可以用于诊断肝纤维化的严重程度，FibroTest与慢性丙型肝炎（CHC）治疗后的转归也密切相关。Poynard等观察了例接受干扰素及利巴韦林治疗的CHC患者，结果显示，在有病毒学应答（SVR）的患者中，FibroTest持续下降，而在无SVR的患者中，FibroTest则基本维持不变。另一项研究也证实，在CHC患者中，基线FibroTest可以预测抗病毒治疗的SVR。但仅有SVR并不说明患者的组织学得到改善，很多患者在病毒复制被成功抑制后，有相当一部分患者肝纤维化程度仍未得到好转。Poynard等观察了FibroTest在抗病毒治疗后与肝纤维化程度变化的相关性，32例经肝穿刺病理诊断为肝硬化的CHC患者在经过24周抗病毒治疗后，17例患者肝硬化出现逆转（METAVIR评分与基线相比下降≥1），这部分患者FibroTest在治疗后显著降低；其余15例患者肝纤维化评分仍为F4，这部分患者FibroTest没有下降或者升高；结果提示FibroTest的变化可以反映肝纤维化程度的改变。在随后的一项HIV/HCV合并感染患者的临床研究中，FibroTest下降0.20被用于判断肝纤维化的好转。上述结论主要基于CHC患者的研究得出，在其他病因的慢性肝病中，FibroTest是否可反映肝纤维化的逆转还未得到验证。另外，上述研究中应用肝穿刺金标准的CHC患者例数较少，还需要在大样本队列中进一步验证。
1.2APRI模型
年，Wai研究小组基于例CHC患者的临床资料，建立了仅由AST与PLT组成的APRI模型。一项CHC（n=）的荟萃分析结果显示，APRI诊断显著性肝纤维化和肝硬化的AUC分别为0.76和0.82。APRI模型包含指标少、计算简单，是临床应用最为广泛的肝纤维化诊断模型之一。但与其他模型相比，其诊断准确率相对较低。国内一项研究纳入了例经肝穿刺证实纤维化的CHB患者，APRI诊断显著纤维化的AUC为0.；诊断进展型纤维化的APRI为0.；其中，在HBeAg阴性患者中，诊断进展型纤维化的AUC仅为0.。Kim等在一项大型CHB队列研究中发现，选择最优诊断界值1.27时，APRI诊断肝硬化的特异度和灵敏度分别为75%和48%，AUC仅为0.65；选择最优诊断界值0.72时，APRI诊断显著性肝纤维化的特异度和灵敏度分别为54%和76%，AUC仅为0.69；提示APRI对CHB肝纤维化诊断能力较差。
Li等观察了例CHB患者抗病毒治疗后APRI的动态变化，在经过3年恩替卡韦治疗后，所有患者的APRI均显著下降；其中，肝硬化患者在治疗后APRI从0.80降至0.25，显著性纤维化患者在治疗后APRI从0.54降至0.24，轻度纤维化患者在治疗后APRI从0.35降至0.23。另一项前瞻性的临床研究纳入了50例HBeAg阴性CHB患者，在经过2年核苷类似物抗病毒治疗后，APRI在治疗后（0.36±0.28）与基线（0.97±1.73）相比无显著差异。Kim等也观察了CHB患者在抗病毒治疗前后APRI的动态变化及应用价值，结果显示，APRI在经过周替诺福韦治疗后显著下降；其中，87.6%（/）的患者APRI低于0.5（用于排除显著性纤维化的诊断界值），而这部分患者组织学被诊断为进展型肝纤维化；在24例治疗后组织学诊断为肝硬化的患者（Ishak=6），仅有1例患者APRI＞2.0（用于诊断进展型肝纤维化及肝硬化的界值），其余23例患者APRI均低于2.0；APRI的变化与肝纤维化的逆转（Ishak变化＜0，n=）、肝纤维化程度不变（Ishak变化=0，n=）及肝纤维化进展（Ishak变化＞0，n=9）均无相关性。上述研究结果提示，无论治疗后肝纤维化程度是否发生逆转，APRI均可降至较低水平，APRI变化不能预测肝纤维化组织学的逆转。
1.3FIB-4模型
年，Sterling研究小组基于例HCV/HIV共感染者的临床资料，建立了由年龄、ALT、AST和PLT组成的FIB-4模型。在CHC患者中，FIB-4诊断严重肝纤维化（F3~F4）的AUC为0.85；FIB-4＜1.45排除严重肝纤维化的阴性预测值为94.7%，灵敏度为74.3%；FIB-4＞3.25诊断严重肝纤维化（F3~F4）的阳性预测值为82.1%，灵敏度为98.2%；采用这一诊断区间，FIB-4与肝穿刺的符合率可达到72.8%。在CHB患者中，选择最优诊断界值1.43时，FIB-4诊断肝硬化的特异度和灵敏度分别为71%和67%，AUC为0.74；选择最优诊断界值0.97时，FIB-4诊断显著性肝纤维化的特异度和灵敏度分别为62%和78%，AUC为0.75。在HBeAg阴性患者中，FIB-4诊断进展型纤维化的AUC仅为0.。荟萃分析结果显示，FIB-4在CHB患者中诊断肝硬化时效能优于APRI。与APRI相似，FIB-4模型包含指标少、计算简单，是临床应用最为广泛的肝纤维化诊断模型之一。
在经过3年恩替卡韦治疗后，CHB患者的FIB-4显著降低；其中，肝硬化患者在治疗后FIB-4从1.27降至0.81，显著性纤维化患者在治疗后FIB-4从1.12降至0.78，而在轻度纤维化患者FIB-4无明显变化。在Kim等的研究中，FIB-4的研究结果与APRI类似，在经过周替诺福韦治疗后FIB-4显著下降；但是，在35例治疗后组织学诊断为进展型肝纤维化及肝硬化的患者（Ishak=4~6）中，仅有5例患者的FIB-4＞3.25（用于诊断进展型肝纤维化及肝硬化的界值），其余30例患者FIB-4均低于3.25；同样，FIB-4的变化与肝纤维化的逆转、肝纤维化程度不变及肝纤维化进展均无相关性。APRI和FIB-4主要由肝损伤相关的血清学标志物组成，上述研究结果提示，两者在治疗后的显著降低主要反映的是肝损伤的改善，而并非肝纤维化组织学的逆转。国内一项最新的研究结果也同样显示，包括APRI和FIB-4在内的多种肝纤维化无创诊断模型对于治疗后肝纤维化的进展或逆转不具备诊断价值。
1.4Forns指数模型
年，西班牙的Forns研究小组基于例HCV感染者的临床资料建立了由年龄、胆固醇、GGT和PLT组成的模型。Forns指数诊断CHC患者显著性肝纤维化的AUC为0.86，Forns＜4.21排除显著性肝纤维化阴性预测值为96%，Forns＞6.9诊断显著性肝纤维化的阳性预测值为79%。在CHB患者的研究中，Forns诊断显著性肝纤维化的AUC仅为0.68。年最新的一项研究纳入了例经肝穿刺证实的NAFLD患者，Forns诊断轻微肝纤维化（Brunt评分0~1）的AUC为0.，诊断进展型肝纤维化（Brunt评分3-4）的AUC为0.，诊断肝硬化的AUC为0.。
一项研究纳入了38例对干扰素治疗产生持续应答的CHC肝硬化患者，61%的患者在抗病毒治疗后肝硬化获得逆转；研究观察了包括APRI、FIB-4和Forns在内的10种肝纤维化血清学诊断模型在抗病毒治疗前后的变化，结果显示，上述指标在治疗后均显著下降，但逆转组与非逆转组之间无明显差异。上述结果说明，Forns值变化不能反映CHC患者治疗后肝纤维化的变化。在Stasia等最近的一项研究中，HBeAg阴性CHB患者在经过2年核苷类似物抗病毒治疗后，APRI及FIB-4水平与基线无显著差异，而Forns值在治疗后显著下降。Forns值变化与CHB患者治疗后肝纤维化改变的相关性目前还未见研究。
2纤维生成与降解相关血清学指标
除了可以间接反映肝纤维化水平的血清学指标，反映细胞外基质生成与降解的血清学指标被称为肝纤维化的直接血清学标志物。临床上有较多应用的包括透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原肽（PⅢP）等，以及由上述指标联合建立的诊断模型，如ELF等。近几年，越来越多的研究白癜风专科治疗好吗北京中科医院是怎么样
