王沛陵，李晶莹，付娜，段小宛（医院，北京）
目的：评价两种治疗慢性乙型肝炎肝纤维化方案的成本-效果。方法：选择11例慢性乙型肝炎肝纤维化患者随机分成复方鳖甲软肝片组（A组）和安络化纤丸组（B组）各56例，两组患者分别服用恩替卡韦分散片联合相应的中成药。分别在治疗前后检测两组患者的肝纤维化指标、瞬时弹性成像，进行中医证候评分，计算有效率，比较两种方案的成本-效果。结果：A组方案的成本为97.10元，有效率为74.11％，成本-效果比为；B组方案的成本为80.90元，有效率为69.8％，成本-效果比为；增量成本-效果比为。B组方案具有较好的成本-效果。敏感度分析结果与成本-效果分析结果一致。结论：安络化纤丸联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的成本-效果优于复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦。
关键词：复方鳖甲软肝片；安络化纤丸；乙型肝炎肝纤维化；成本-效果分析
慢性乙型肝炎是我国常见病，患病人群比例高达10％，其中慢性乙型肝炎肝纤维化的发生率为59.36％，而肝纤维化发展为肝硬化者的占5％，其中又有3％～6％可进展为肝癌。肝纤维化是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中细胞外基质（ECM）增生与降解失去平衡，进而导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，轻者称为肝纤维化，重者使肝小叶结构改建，称为肝硬化。早期肝脏慢性损伤过程中ECM累积所形成的肝纤维化是可以逆转的，而一旦形成肝硬化则难以逆转。因此，对于乙型肝炎患者来说，抗病毒治疗的同时必须抗纤维化治疗。迄今尚未有治疗肝纤维化的生物制品和化学药品上市，而中药抗纤维化的优势已经得到临床证实。中医认为“正虚血瘀”是肝纤维化基本病机，因此本研究选择活血化瘀的两种中成药分别联合抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎肝纤维化，对两种方案进行成本-效果分析，以寻求成本低、效果好的治疗方案，为临床提供参考。
1资料与方法
1.1研究对象
所选病例来源于年1－1月在我院就诊的慢性乙型肝炎患者，诊断标准参照年版《慢性乙型肝炎防治指南》。排除恶性肿瘤、器官衰竭、器官移植、免疫系统缺陷等严重基础病患者，并排除3个月内服用过抗纤维化中成药的患者。选择其中瞬时弹性成像（FS）结果＞7.3的患者11例作为研究对象。采用前瞻性队列研究，将患者分为A、B组，每组56例。两组患者年龄、性别、肝纤维化指标[血清透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原肽（PCⅢ）及Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）]、FS比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。医院医学伦理委员会审核通过，患者均知情同意并签署知情同意书。
1.治疗方案
两组患者均服用恩替卡韦分散片（正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H，规格：0.5mg），每次0.5mg，每日1次，抗病毒治疗。同时给予抗肝纤维化治疗：A组患者联合服用复方鳖甲软肝片（内蒙古福瑞医疗科技股份有限公司，批准文号：国药准字Z，规格：0.5g/片），每次4片，每日3次；B组患者联合服用安络化纤丸（森隆药业有限公司，批准文号：国药准字Z，规格：6g/袋），每次6g，每日次。两组疗程均为6个月。
1.3观察指标及疗效判定标准
本研究对象均来自于门诊，为了保证研究的可续性和减少脱访患者，未采取肝活检作为疗效判断依据，因其为有创检查，难以重复进行，不利于了解肝纤维化的动态发展过程。本研究采用肝纤维化指标和FS进行临床客观效果的判断，相对于肝活检来说，这两项指标具备无创、无痛、快速、操作简单等优点，对肝纤维化的诊断具有较高的准确性和较好的重复性；同时，采用中医证候评分表从辨证施治的角度和中医的整体观判断疗效。分别在用药前和用药6个月后进行测评。
1.3.1肝纤维化指标即HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C，其中有两项检测值在治疗后比治疗前水平下降30％为有效。
1.3.FSFS测量的是肝脏硬度，当FS所示肝脏硬度降低10％以上时为有效。由于FS受腹水、中心静脉压、测量时间段、操作手法等因素影响[4]，因此本研究所有FS结果均取自同一时间段、同一台操作机器，操作员均经过标准操作规程（SOP）培训，且手法一致。
1.3.3中医证候评分采用中医肝病（肝硬化）结局评定量表（PHBC-PRO）进行证候评分，并采用尼莫地平法计算积分变化，即积分变化（％）＝（治疗前评分一治疗后评分）/治疗前评分×％。根据积分变化程度将中医证候疗效评定标准分为若干等级，代表不同的治疗效果：证侯积分减少≥70％为显效；证侯积分减少30％～70％为有效；证侯积分减少≤30％为无效。本研究统计有效率含显效和有效，以30％为界区分有效率和无效率。
1.4成本的确定
本研究入组的患者均在我院门诊接受医疗服务，间接医疗成本的差异可以忽略不计；入组患者社会学特征相同，社会背景相似，非医疗成本也可忽略；隐形成本通常难以用货币值予以定量表示，故忽略不计。因此，本研究主要以直接医疗成本计入成本测算中，包含药品费、检查费、治疗费（诊疗和抽血费）、一次性材料费等。
1.5统计学方法
采用SPSS19.0软件对数据进行统计学分析。计量资料用x±s表示，采用t检验；计数资料用％表示，采用χ检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
1.6贴现
本研究数据均来自于同一年，因此不需要考虑通货膨胀因素，无需贴现。
1.7评价阈值
按照WHO对药物经济学评价的推荐意见[5]，成本-效果阈值判断标准以增量成本-效果（ICER）为基数，ICER＜人均GDP，增加的成本完全值得，非常具有成本-效果；人均GDP＜ICUR＜3倍人均GDP，增加的成本可以接受，具有成本-效果；ICUR＞3倍人均GDP，增加的成本不值得，不具有成本-效果。
结果
.1临床疗效
由于不良反应，B组有例患者停止服药或改变用药方式，因此B组按照54例患者进行计算。两组患者治疗前后肝纤维化指标和FS结果见表1。
按照疗效判定标准，对治疗后两组患者的肝纤维化指标和PHBC-PRO结果进行χ检验，均得到P＜0.05，说明两组方案的该两项临床指标的治疗结果比较差异有统计学意义。由于FS的疗效判定标准为结果降低10％以上为有效，对有/无效的计数资料比较采用χ检验，P＞0.05；但FS结果为计量资料，采用t检验比较时P＜0.05，说明两组方案的FS比较差异有统计学意义。综合考虑，治疗后两组患者的有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
将两组患者治疗前后的肝纤维化指标、FS和PHBC-PRO结果分为有效和无效。经过两轮德尔菲专家咨询，这三项指标的权重分别定为30％、40％和30％。结果显示，A组方案总有效率为74.11％，B组方案总有效率为69.8％。两组治疗方案的有效率比较见表。
.不良反应
A组患者无不良反应主诉。B组患者发生1例皮疹、1例腹泻，不良反应发生率为3.57％。腹泻患者经每日次服药改为每日1次后症状缓解，皮疹患者则停用该药。
.3成本统计
本研究统计了6个月（d）的直接医疗成本，期间药价进行过一次调整，其他费用未调整，故以年1月1日药房零售价为准。A组每日药物成本为46.44元，6个月药物成本为.58元。B组每日药物成本为40.75元，6个月药物成本为.38元。两组患者在用药前和用药6个月后均需进行一系列检查和测评，其中一次成本包括肝纤维化指标（HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C）检测，成本为元；肝脏弹性测定30元；医学影像工作站30元；PHBC-PRO评定按照简易门诊费.50元计入成本；静脉抽血1元；一次性采血针1.01元；真空采血管.5元，彩色打印照片1元。因此，两组患者用药前和用药6个月后检查成本均为元，治疗成本均为7元，耗材成本均为30.5元。
.4成本-效果和增量成本-效果
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