编者按：HBV感染是全球重要的公共卫生问题之一。一些成人慢性乙型肝炎(CHB)患者的病情能够在规范抗病毒治疗的情况下得到有效的控制和缓解，少部分患者甚至能够达到临床治愈，但也有部分患者会进展至晚期肝病或肝癌(HCC)。儿童CHB患者在基于IFN的治疗策略下也有一部分能够达到临床治愈的效果，本文主要阐述这类患者基于IFN治疗策略的临床治愈之路。
儿童CHB临床治愈的定义
年，美国肝病学会和欧洲肝病学会联合发布共识将CHB"治愈"定义为：
(1)完全清除治愈，即血清HBsAg检测不到，同时HBVDNA包括肝内cccDNA和整合HBVDNA完全清除；
(2)功能性治愈，与年中国指南中提出的"临床治愈"概念相似，即有限疗程结束后HBsAg和HBVDNA持续检测不到，伴或不伴HBsAg血清学转换，无残留肝损伤，HCC风险减低；
(3)部分治愈，即有限疗程结束后血清HBVDNA持续检测不到，但血清HBsAg仍可检出。CHB患儿如何最大限度地获得临床治愈
目前，抗HBV的药物主要是IFNα类和核苷类似物。IFN类药物疗程有限，停药后可获得持久疗效，无耐药突变，且有发生HBsAg清除的机会，但用药不方便，有一些不良反应。核苷类似物因在抑制病毒复制及改善肝脏炎症方面的作用，成为了我国大部分成人CHB患者的首选抗病毒方案，但其HBeAg血清学转换率较低、HBsAg清除或血清学转换率极低，且需要长期服用及随之而来的药物安全性及耐药问题；难以停药及停药后的高复发率等。根据这两大类药物的特点，儿童CHB患者除有禁忌症外首选IFN类进行抗病毒治疗成为共识。
IFNα通常需隔日注射，用药不方便，随着每周注射1次的PegIFNα-2a在成人CHB中的广泛应用，年FDA批准PegIFNα-2a用于3岁及以上CHB患儿的治疗。Liu等报告了例2~16岁HBeAg阳性儿童经PegIFNα-2a治疗52周，停药时HBsAg清除和转化率分别是48.1%和47.1%，停药1年分别是53.8%和52.9%。HBsAg清除的预测因素为年龄、体重、基因B型及HBsAg从基线至12周和24周下降的幅度。Fan等报告21例3~17岁CHB患者予PegIFNα-2a治疗48周，20例不治疗作为对照组，HBsAg清除率分别是52%和5%，HBsAg转化率47.6%和0，3~6岁效果比10~17岁效果更好。从上述研究结果可以看出PegIFNα-2a治疗儿童CHB患者比成人患者获得更多的临床治愈。
单一IFN治疗效果有限，理论上IFN的免疫调节和抗病毒效应与NAs直接抑制病毒的作用互补，两者联合效果应优于单用。近年来NAs联合或序贯PegIFN治疗成人CHB的临床研究较多，例如有研究发现在核苷类似物经治CHB成人联合/序贯使用PegIFNα治疗取得了比PegIFNα单药治疗更好的HBsAg阴转率，并发现患者如果处于基线低HBsAg和治疗24周HBsAg迅速下降的情况下，使用该疗法更容易获得临床治愈。另有研究发现HBsAg清除率与年龄和性别相关，与治疗前ALT、HBVDNA载量、HBV基因型、肝脏炎症及纤维化程度无显著相关性，CHB患儿治疗年龄越小，效果越好。
儿童特殊人群的CHB患者追求
临床治愈的现状
1代偿期肝硬化儿童一般主张长期用NAs抗病毒治疗以阻止病情进展，但几乎不能获得HBsAg清除/血清学转换率。有学者采用IFN联合拉米夫定治疗HBeAg阳性代偿期CHB肝硬化儿童，结果显示随着疗程的延长，HBeAg清除/血清学转换率、HBsAg清除/血清学转换率、HBVDNA低于检测下限率以及ALT复常率均逐渐升高，患者耐受性较好，提示代偿期肝硬化儿童通过IFN联合核苷类似物治疗亦可获得HBsAg清除。
2婴儿期CHB患者针对1岁以下、ALT持续升高和高HBV载量婴儿的一项真实世界队列研究，评估了婴儿CHB抗病毒治疗的疗效和安全性，结果显示1岁前接受治疗的患者较易获得临床治愈。
3
免疫耐受期儿童近期国外的一项60例免疫耐受期儿童给予48周的恩替卡韦+40周的PegIFN治疗（恩替卡韦治疗8周后加用）研究，随访结束（96周）时HBsAg清除和血清转化率为3%。因此免疫耐受期儿童是否需要抗病毒治疗最迫切的是评估"免疫耐受"是否已经被打破，若已打破则需要抗病毒治疗，小部分患者甚至可以获得HBsAg清除，反之继续监测肝脏病情即可。
结语：现有研究证据显示IFN抗病毒治疗可以使一部分儿童CHB患者获得临床治愈，若延长疗程、联合或序贯NAs治疗可能提高HBsAg清除率，但具体治疗策略仍有待进一步验证，也需要更多数据观察这些治疗方案的安全性。随着抗HBV药物不断研发，进一步追求临床治愈甚至完全清除cccDNA必将成为主要的治疗目标。我们现在面临的挑战是如何应用基于IFN抗病毒治疗的个体化策略，以实现儿童CHB患者更多的临床治愈。
参考文献：
朱世殊,董漪.儿童慢性乙型肝炎患者基于干扰素治疗策略的临床治愈之路[J].国际流行病学传染病学杂志,,47(6):-.DOI:10./cma.j.cn-0427-
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